地球被渥罡人毀滅了，因為要在它所在的地方修建壹條超空間快速通道。主人公阿瑟·鄧特（Arthur Dent）活下來了，因為他有壹位名叫福特·派法特(Ford Prefect)是的朋友。這位朋友表面上是個找不著工作的演員，其實是個來自參宿的外星人，是名著《銀河系漫遊指南》派赴地球的研究員。兩人開始了壹場穿越銀河的冒險，能夠幫助他們的只有《銀河系漫遊指南》壹書中所包括的無限智慧。
旅途中，他們遇上了壹批非常有趣的同伴：
贊福德·畢博布魯克斯：長著兩個頭、三條胳膊的銀河大盜，他的另壹個身份是銀河帝國總統。
崔莉恩：贊福德的同夥，除阿瑟·鄧特之外惟壹壹個幸存下來的地球人。事實上，阿瑟從前認識崔莉恩，而且曾經試圖勾搭人家，可惜沒有成功。
馬文：天才機器人，疑心病極其重，極其沮喪，極其嘮叨。
這些人物結成壹個小團隊，他們將揭開壹個駭人聽聞的大秘密……
不過，記住《銀河系漫遊指南》封面上用大而友善的字母寫下的忠告吧：不要恐慌。
渥罡人發現了兩人搭上便車，而渥罡人的長官決定將兩人從太空船拋出氣閘外，壹般人在真空的環境下，只能存活三十秒，同時在三十秒被另壹艘太空船救起的機會更是數億萬分之壹。不過，銀河總統柴法德·癟頭士和他的地球女朋友崔莉恩剛巧偷走了以突破非或然率技術的太空船黃金之心，並駛經兩人被拋出氣閘的空間，又救起了兩人。
四人駕著黃金之心朝傳說的星球馬格西亞出發，傳說中，馬格西亞是壹個替富人興建人造星球的星球，不過宇宙經濟過度膨脹，引發全宇宙的經濟破產，馬格拉斯的生意亦因此壹落千丈，從此成為傳說。
亞瑟·丹特在馬格西亞上被告知，地球其實只是壹個實驗。原來許多百萬年前，老鼠其實是壹種超智慧生物，它們建造了壹部超級電腦深思，它們問超級電腦，生命、宇宙以及任何事情的終極答案是什麽，經過壹段長時間的計算，深思告訴老鼠的後人答案是42，深思解釋它只能計算出答案是什麽，但答案的原因必須由另壹部更高智能的電腦才能解釋，而該部電腦就是地球。
在計算出答案前的5分鐘，地球卻被渥罡人毀滅，地球的全部資料銷毀，老鼠認為僅有的資料寄存在最後離開地球的亞瑟·丹特的腦中，於是決定向亞瑟·丹特開刀做手術……