順治帝去世，玄燁繼位，改元康熙。因為主君年幼，為了國家的安定，順治帝在臨死前，親自指定了四位顧命大臣，幫助玄燁處理國家大事。因為康熙帝沒有執掌權柄，因此四大顧命大臣的權利越來越大。後來更是因為各方面因素的結合，使得原本排在四位顧命大臣末尾的鰲拜壹家獨大，並且越來越不將皇權放在眼裏，威脅到了康熙的統治。
鰲拜的驕橫跋扈，被康熙皇帝和孝莊太後看在眼裏。為了能牽制鰲拜，孝莊太後選擇了索尼的孫女，索額圖的侄女赫舍裏氏為康熙的原配皇後，也就是後來的孝誠仁皇後。自家的女兒成為了皇後，也就意味著赫舍裏家族從此與皇帝聯系在了壹起，為了自己的家族，索尼和索額圖堅決支持康熙，並且在朝堂上牽制鰲拜、可以這樣說，康熙最終能擒拿住鰲拜，雖然有他英明謀劃的因素，但也離不開索尼父子在朝堂上的作用。
有從龍之功，並且自家的侄女還是康熙的嫡妻，索額圖在仕途上絕對是壹帆風順。
索尼不止索額圖壹個兒子，雖然索尼本身有爵位在身，但是也輪不到他這個第三子繼承，所以可以說雖然索額圖有祖德蔭敝，但是最重要的還是其個人才能。
索額圖初為侍衛，康熙七年，任吏部右侍郎。康熙八年五月，辭去侍郎職務，任壹等侍衛。後來在對付鰲拜中，索額圖與康熙壹起生擒鰲拜，立下大功。康熙帝以弈棋故，召索相國額圖入謀畫。康熙真正執掌朝政後，索額圖升任國史院大學士。同年九年恢復內閣制，索額圖改為保和殿大學士，此後的十年索額圖成為康熙朝最有權勢的大臣。後來在康熙主張撤離三藩之時，雖然並不支持康熙的做法，但仍然在壹切定下後，積極謀劃，為撤蕃做出重要貢獻。
康熙朝後期，皇子奪嫡之爭越發嚴重。因為索額圖是太子胤i的叔公，所以自然全力支持太子。當時同為權臣的納蘭明珠，因為與長子胤|有聯系，所以全力支持胤|，朝堂上因此出現了 *** 和長子黨兩派。以索額圖和明珠為首的兩派人士，在朝堂上互不對付，互相壓紮，於政事上極為不利。為了能結束這壹對立局面，同時也是出於保護太子的原因，康熙出手打壓長子黨， *** 因而占據有利地位。
明珠壹派被打壓之後，索額圖等人越發猖狂，及至後來太子竟然做出謀反的決定。太子被廢黜，而索額圖因為卷進太子之爭，最終被圈禁，後因饑餓而死。
除了這個死法之外，還有壹種說法是，索額圖之所以得到這樣壹個結局，是被舊部背叛。據說當初索額圖家中有壹清客高士奇，索額圖常以椒房之親，且又世貴，侍士大夫向不以禮，況高是其家奴狎友，其召之幕下也，頤指氣使，以奴視之。
後來高士奇被康熙提拔，坐到高位，但索家還當他是以前那個門下布衣。
不僅索額圖待其無禮，就連索額圖的家人，對其也是猶長跪啟事，不令其坐。且家人尚稱為高相公，索則直斥其名，有不如意處，則跪之於庭，而醜詆之。這個待遇讓高士奇懷恨在心，最終背叛索額圖，投靠索額圖的對頭明珠，並與其壹起陷害了索額圖。這才導致了後來的太子倒臺，索額圖被圈禁處死。