為了擺脫自己卑賤的身份而接近尹元衡，成為了她的小妾。
1545年朝鮮仁宗死後，朝鮮明宗即位。因為明宗年幼的關系所以由他的母後文定王後垂簾聽政。她的弟弟尹元衡靠著明宗和文定王後的權勢誣告仁宗的戚族尹任陰謀讓他的外甥鳳城君（中宗第八子）世襲王位，引發了乙巳士禍，鏟除了尹任和吏曹判書柳仁淑、領議政柳灌等人。之後鄭蘭貞得到了文定王後的寵愛可以隨意出入宮廷。1551年（明宗6年）驅逐了尹元衡的正室金氏（金安遂的女兒），成為了尹元衡的嫡妻，繼而毒殺了金氏，獲得了貞敬夫人的爵號。
她與奉恩寺的僧侶普雨結交密切的關系，以振興佛教為目的，靠著尹元衡權勢的背景掌握了實權。
1565年文定王後死後，尹元衡被士林派彈劾。她與尹元衡被流放到了黃海道江陰地區。這個時候，尹元衡前妻金氏的繼母姜氏告發了金氏被毒殺事件，鄭蘭貞被判賜死。尹元衡的家奴事先通知鄭蘭貞禁府都事即將到來的消息，讓她逃跑。在義禁府都事去平安道途徑金郊驛的時候得知了她與尹元衡已經壹起自殺的消息。她死後被還原了原來的身份。
她與燕山君時期的張綠水及肅宗時期的張禧嬪合稱朝鮮三大妖女。
(真實資料與電視劇有壹定出入)