1940年，馬本齋指揮部隊使用圍點打援戰法取得衡水康莊戰爭的勝利，又組織精幹的小分隊巧取深縣榆科偽軍據點，鞏固了隊伍。1941年，為了招降馬本齋，消滅回民支隊，日軍血洗東辛莊後抓走了馬本齋的母親。日軍對馬母威逼利誘，讓她寫勸降信說服兒子“歸順皇軍”，享受“榮華富貴”，但馬母堅貞不屈，為了不讓敵人利用自己牽制兒子，馬母痛罵漢奸，並以絕食的方式進行抗爭，最後光榮犧牲。得知母親犧牲的消息，馬本齋強忍悲痛寫下“偉大母親雖死猶生，兒定繼承母誌，與日本人血戰到底！”“寧為玉碎潔無瑕，烽火輝映丹心花。賢母魂歸浩氣在，豈容日寇踐中華！”的壯語。
1942年6月，馬本齋率回民支隊轉移到冀魯豫邊區。後任八路軍冀魯豫第三軍分區兼回民支隊司令員，采用遊擊戰術，率部在冀魯豫平原上進行了大小數百次的戰鬥，取得了“反掃蕩”戰鬥的多次勝利。他勇謀兼備，註意貫徹抗日民族統壹戰線和民族平等政策，在冀魯豫地區為粉碎日軍掃蕩、建立鞏固的抗日政權作出了重要貢獻。
然而在長期的戰爭生活中，馬本齋營養不良，積勞成疾，突發急性肺炎，1944年2月7日在山東省莘縣不幸病逝於冀魯豫軍區後方醫院（今河南濮陽縣小屯村），終年43 歲。