1997年，高圓圓因清純脫俗的高中女生形象被導演張揚選中主演愛情電影《愛情麻辣燙》，飾演女學生荷玲，這是其個人的大銀幕處女作，從此開始了她的演藝生涯。
2006年9月，與成龍、古天樂合作主演喜劇動作片《寶貝計劃》，高圓圓憑借在片中飾演寶貝育嬰師Melody壹角而入圍百花獎最佳女演員提名。
2007年1月，與余文樂合作主演愛情電影《男才女貌》，高圓圓憑借聾啞幼師秦小悠壹角獲得第11屆電影表演藝術學會獎新人獎；10月，主演懸疑驚悚劇《第三個人》，飾演絕癥晚期患者肖可。
2009年7月，主演都市愛情電影《無人駕駛》；10月，在愛情片《好雨時節》中飾演吳越；11月，參演時尚愛情電影《愛出色》，飾演頗有時尚範兒的女明星；12月在《大秦帝國之裂變》中飾演白雪。2010年，高圓圓主演杜琪峰導演的都市愛情電影《單身男女》，憑借為愛情堅持而純粹投資分析員程子欣壹角提名第31屆香港電影金像獎最佳女主角、華語電影傳媒大獎觀眾票選最受矚目女演員。
2012年2月，主演文藝愛情電影《高海拔之戀Ⅱ》，飾演內地知名女星丁圓圓；7月，在陳凱歌執導現實題材電影《搜索》中塑造壹個受到網絡傷害而選擇自殺的都市白領葉藍秋，該片上映後以1.8億的票房成績在大陸收官，隨後陸續在港臺和海外上映。
2014年9月，與謝霆鋒首次合作主演愛情電影《壹生壹世》，取得了2.3億人民幣的票房成績，並入圍第6屆澳門國際電影節最佳女主角；11月，主演都市愛情電影《單身男女2》。
2017年，與梁家輝、古天樂合作主演了警匪電影《風林火山》，她在片中飾演壹位心理醫生。