1、馬思純飾演水月
來自鐵勒族，壹個冷艷、無情的江湖俠女，因局勢動蕩，水月與族人失散，為生存四處奔波，加入武則天組建的“異人組”，搶奪狄仁傑的亢龍鐧。卷入了大唐的權力之爭中。
2、阮經天飾演圓測
三藏寺法師，“四大天王”組合之壹，置身世外，斷絕欲念，在世間有難之時出手相助。他向封魔族首領開示“冤冤相報何時了”，復仇之心是給自己的痛苦枷鎖，結束了這壹場由欲望、權鬥而生的幻覺大戰。於是可以收服“心猿”，功成之後選擇隱逸，是整個案件中的關鍵人物。
3、趙又廷飾演狄仁傑
狄仁傑初獲亢龍鐧，升任大理寺卿，然而卻遭遇史上最強大對手，面對武則天的仇視以及“封魔族”的壓迫，引發了他內心的巨大沖擊，並與自己產生了極大的矛盾導致惡疾纏身。在內憂外患之際，狄仁傑只有放棄自己的“心魔”才可以禦外敵，抗風魔族，從而悟透“地獄不空，誓不成佛”的真諦。
4、馮紹峰飾演尉遲真金
金吾衛上將軍，在《狄仁傑之神都龍王》中為大理寺卿。有西域血統，擁有紅發碧眼。不僅辦案得力，而且武功蓋世，可謂唐朝第壹打架高手。是狄仁傑的好友。奉武則天之命，要奪取狄仁傑的亢龍鐧，因此事而陷入兩難。
5、林更新飾演沙陀忠
狄仁傑手下得力助手，身負高超的醫術，在隊伍裏扮演不可或缺的角色。壹向聰明機智，幫助狄仁傑解釋了很多疑問，也多次獲狄仁傑解救。喜歡水月。
6、劉嘉玲飾演武則天
生於亂世，盡管有皇帝夫君相伴，但憂患不安和焦慮讓內心的危機加劇。武則天心生嫉妒，壹心想要除掉這個眼中釘狄仁傑，命令尉遲真金集結實力強勁的“異人組”，妄圖奪取亢龍鐧，進而引發重重危機，講述狄仁傑大破神都龍王案之後，獲禦賜亢龍鐧，並掌管大理寺。