作為民主黨內元老級人物，帕內塔壹直與奧巴馬關系密切。2009年奧巴馬上臺後不久，就宣布任命帕內塔接替邁克爾·海登上將為中央情報局局長。由於帕內塔情報工作經驗匱乏，使得此次任命阻力重重。許多質疑者指出帕內塔沒有情報部門或軍隊領導層任職的經歷和相關工作經驗，奧巴馬讓“外行”擔此重任是“政治冒險”。但奧巴馬並不這樣認為，反而覺得他是最佳人選。其實帕內塔並非對情報工作毫無經驗，在擔任白宮行政管理與預算辦公室主任和克林頓幕僚長期間，他每天都能接觸到總統每日情報簡報和美軍各項情報活動，直接或間接參與過每次重大秘密情報搜集工作並作為預算專家參與制定秘密行動方案。在擔任國會眾議院預算委員會主席期間帕內塔也通過預算審核與情報軍事工作打交道，因為這些行動的預算申請都要由他把關。帕內塔必須深入了解這些工作的細節，從而成為了壹個擁有廣泛而淵博知識的領導者。相比從較封閉、與總統及其他部門缺乏緊密聯系的情報系統內部提拔，帕內塔出任中情局局長有利於各部門協調做好情報反恐工作。
在爭議中上任的帕內塔首先大刀闊斧地在中情局進行裁員工作，精簡了人浮於事的情報機構，並在上任後迅速出訪多國，積極推進中情局改革合作。 在與國家情報總監布萊爾的權利爭奪中，帕內塔通過自己與副總統拜登的良好關系，為中情局爭取到了更大的利益，這使得他在中情局內部的威信進壹步提升。
在中情局站穩腳跟的帕內塔開始積極推進定點清除策略。 他還經常親自在中情局坐鎮指揮定點行動，像壹名指揮官那樣在指揮中心看著大屏幕上無人飛機傳回的圖像數據，或者特種部隊頭盔攝像頭提供的實時戰況，遠程指揮定點精確打擊。 5月1日，這種定點攻擊策略將逃亡10年的本?拉登送上了西天，帕內塔的聲望達到頂峰。壹些媒體評論稱，國防部長壹職是奧巴馬對帕內塔最好的獎勵。2011年7月1日萊昂·帕內塔正式就任美國國防部長，成為繼羅伯特·蓋茨之後，又壹個由中情局入主五角大樓的美國安全內閣成員。帕內塔時年73歲成為美國歷史上年是最高的國防部長，比離任的蓋茨還要大5歲。
同時變更的人事安排還有，駐阿富汗美軍司令戴維·彼得雷烏斯出任中情局局長；美軍中央司令部副司令約翰·艾倫出任駐阿富汗美軍司令，前美國駐伊拉克大使瑞安·克羅克出任美國駐阿富汗大使。