2003年出演首部電視劇《情書》。2004年，參演電視劇《不是壹個人》。2005年，與丹尼斯·吳、柳善合作出演MBC電視劇《甜蜜間諜》，飾演壹名懷有正義俠膽年輕女刑警李順愛 。
2006年，憑借在電視劇《甜蜜間諜》的演出，與丹尼斯·吳***同獲得第四十二屆百想藝術大賞最佳情侶獎 ；同年與金明敏、玄英、金希澈聯袂主演SBS電視劇《不良家族》 。
2007年，在電視劇《狗和狼的時間》飾演性格開朗的美術家徐智友 ；同年南相美憑借此劇獲得MBC演技大賞優秀女演員獎 。
2008年，與金來沅、金素妍合作出演電視劇《食客》，飾演性格外向、感情豐富的珍秀；同年憑借《狗和狼的時間》獲得首爾國際電視節最具人氣女演員獎 。
2009年，在電視劇《天下無敵李平岡》中飾演任性、頑固的李平岡。2010年與李尚禹、宋昌義、李尚允***同出演電視劇《人生很美麗》。
2011年，與安在旭聯袂主演MBC電視臺創社50周年特別企劃劇《光與影》 。2012年，在電視劇《奇跡般的奇跡》中飾演壹名醫生。
2013年，南相美在電視劇《結婚的女神》中飾演電臺編導“宋智慧”壹角 ，獲得SBS演技大賞長篇劇最優秀演技獎以及十大明星獎 。2014年，主演KBS水木劇《朝鮮神槍手》 ，憑借此劇獲得年底演技大賞優秀演技獎，並和李準基獲得最佳情侶獎 。