1992年蔡明亮以李康生的形象為主要藍本，編導了他本人的第壹部電影作品《青少年哪咤》。此後，李康生參與了蔡明亮的其他所有影片，成為蔡明亮的禦用男主角 。
1994年憑借在蔡明亮執導的電影《愛情萬歲》中飾演同性戀青年推銷員小康，獲法國南特電影節最佳男主角獎，及第31屆臺灣電影金馬獎最佳男主角提名 。
1995年主演林正盛首部獨立制作的電影作品《春花夢露》，該片以紀錄片的方式描述了臺灣早期農村和人們生活的風貌的電影。
1996年主演電影《河流》，該片獲得柏林影展銀熊獎和國際新聞獎、芝加哥國際影展銀雨果評審特別獎、聖保羅國際影展影評人獎、新加坡國際影展評審特別獎等獎項 。
1998年主演蔡明亮執導的電影《洞》，電影表達了對都市生活與現代人情感觀念的憂慮，該影片獲第51屆戛納電影節主競賽單元費比西獎 。
1999年出演許鞍華執導的以愛情包裝的政治話題電影《千言萬語》中李紹東壹角，該片獲得第19屆香港電影金像獎最佳影片和第36屆臺灣電影金馬獎最佳影片 。
2000年在陳義雄執導，改編自網路小說的電影《晴天娃娃》中飾演顏歆荷。同年李康生和蔡明亮等獨立電影工作者成立了汯呄霖電影，以發展國際觀並兼具原創精神的電影為目標 。
2001年主演蔡明亮執導的電影《妳那邊幾點》 ，之後出演22分鐘的續集電影《天橋不見了》 。
2003年出演了電影《不散》後 ，李康生憑借幫助蔡明亮拍攝紀錄片時擔任副導所積累下的經驗，在蔡明亮的鼓勵下，自己編劇並執導了處女作《不見》，獲韓國釜山電影節“最佳新人導演獎”及最高榮譽“新潮流獎”，第四屆華語電影傳媒大獎最佳新導演獎，雅典國際電影節最佳導演獎，荷蘭鹿特丹國際影展最佳影片金虎獎、影評人獎與亞洲電影發展協會獎，並獲得了臺灣新聞局壹百萬臺幣的獎勵 。
2004年出演刻劃都市男女情欲的電影作品《天邊壹朵雲》，該片代表臺灣電影、也代表華語電影，參加柏林電影節競賽單元的角逐 。
2006年自編自導自演電影《幫幫我愛神》，獲釜山電影節PPP（釜山電影資助計劃）單元最高獎——釜山大獎，並入選2007年第64屆威尼斯電影節正式競賽單元 。
2013年11月23日，李康生憑主演的電影《郊遊》獲得第50屆臺灣電影金馬獎最佳男演員。12月15日獲得第56屆亞太影展最佳男演員 ，還獲得第16屆臺北電影節最佳男主角 。