秦漢年間，秦漢年間，狐妖小唯（周迅飾）在西域與沙匪激戰中誤被都尉王生（陳坤）所救，並帶回江都王府，並愛上了王生。卻發現都尉王生和溫婉賢淑“義膽真妻”佩蓉（趙薇飾）是鎮裏人人皆知的恩愛夫妻。 小唯乃披人皮所變。其皮必須用人心養護，故小唯的隱形助手小易——壹只沙漠蜥蜴（戚玉武飾）修成的妖，每隔幾天便殺人取心供奉小唯，以表對小唯的愛意，江都城因此陷入壹片恐怖中。小唯因王家軍首領王生勇猛英俊對其萌生愛意，並不停用妖術誘惑王生，想取代王生妻子佩蓉的地位。 小唯被佩蓉懷疑是由妖所變，遍去找自己與王生在成婚之前的朋友龐勇（甄子丹飾）幫忙，龐勇不記前嫌的幫助自己曾經心愛的女人。龐勇在尋找妖魔的同時，和同伴夏冰（孫儷飾）擦出了愛情的火花。 由於小唯隱藏甚好，夏冰龐勇依舊沒有找到足夠的證據來證明小唯是妖。在此過程中，佩蓉發現小唯是真心的愛王生的，在佩蓉看見小唯脫掉人皮的那壹晚，不懂什麽叫做愛情的小唯和佩蓉達成了壹個協議。 小唯是否真正可以找到真正的愛情，王生是否真的愛小唯？壹場人魔大戰在山洞之間展開……