2002年，莫小棋回國發展後機緣巧合出演了她人生中的第壹部電視劇《出水芙蓉》，從此開始演員的生涯。
2005年，莫小棋由當時的經紀人推薦參演了好萊塢導演奧斯卡·科斯托（Oscar Luis Costo）執導的電影《紅美麗》，從而結識了影片主演孫紅雷，正是這個契機，莫小棋又被導演劉奮鬥挑中成為電影《壹半海水壹半火焰》的女主角“麗川”，2008年她憑借該片獲得第28屆香港電影金像獎最佳新人獎提名和第45屆臺灣電影金馬獎最佳女主角提名。
2007年，莫小棋參演的電視劇《我們無處安放的青春》開始播出，她在劇中飾演劉漪。
2009年9月，杜琪峰監制、鄭保瑞執導的電影《意外》上映，該片曾同時入圍多個國際電影節的角逐單元。莫小棋在片中飾演古天樂的妻子。同年11月由王晶執導的電影《旺角監獄》上映，莫小棋搭檔張家輝，在片中飾演“大鳳”。
2010年1月，由電影頻道節目中心出品的數字電影《危情直播》播映，莫小棋飾演女主角“辛欣”。
2011年4月23日，電視劇《新玉觀音》在江蘇衛視首播，莫小棋飾演新版“鐘寧”。 同年她在電影《戒煙不戒酒》中飾演“女秘書”《隱婚男女》中飾演“阿曼達”《畫壁》中飾演“丁香”。
2012年，莫小棋在電視劇《北京愛情故事》中出演證券公司高管“伍媚”壹角，被廣大觀眾所熟知。 同年5月，電影《擒愛記》上映，莫小棋飾演女主角“丁嘉蘭”。 2012年12月22日，由王晶執導的電影《大上海》上映，莫小棋飾演“江湖禦姐”阿寶。
2013年7月30日，由寧財神導演的電視劇《龍門鏢局》在安徽、東方、湖北和天津四大衛視首播，莫小棋客串出演陸三金的前女友，也是當朝的太後。同年9月19日，由王全安導演執導的電影《團圓》終於在中國內地上映，該片曾榮獲第60屆柏林國際電影節最佳劇本“銀熊”獎，莫小棋在片中飾演外孫女娜娜。
2014年，出演《香瓜七兄弟2》飾演王寧的前女友“周禧墨”。
2015年，制作綜藝節目《最強星戰》。