1995年10月22日，櫻井翔加入傑尼斯事務所 ，同年結成組合Johnny'sSr。
1996年，結成それ行けトリオ、1997年結成翼翔組、1998年結成Zeus。
1999年，櫻井翔從組合Johnny'sSr畢業，9月15日，以“嵐”組合成員身份出道。1999年11月3日，以《A·RA·SHI》壹曲正式CD出道 。
2000年11月，櫻井翔與組合“嵐”其余4名成員加上經紀人結成A-FRIENDS。
2001年，出演電視劇《離天國最近的男人2》，獲得日刊體育日劇大獎新人獎 。
2002年1月11日，參與傑尼斯事務所的成人禮，與瀧澤秀明、今井翼壹同參拜明治神宮。立會人為阪本昌行（V6）。10月5日，開始個人電臺節目“SHO BEAT”，是傑尼斯事務所旗下首位成為新聞主播的藝人。
2003年，首次以主演身份加盟電視劇《熱血小教師》，飾演幼稚園老師 ；自第11張單曲《比言語更重要的東西》以後，組合Rap部分的歌詞全由櫻井壹手包辦，創作包含有《筆尖的方向》、《ALL or NOTHING》、《Re（mark）able》等歌曲。
2004年3月23日，從日本大學慶應義塾大學經濟學部畢業，成為首個大學畢業的傑尼斯偶像成員。12月4日，首次出演舞臺劇“WEST SIDE STORY”。
2006年1月14日，舉辦首個個人演唱會。7月22日，首次主演電影《蜂蜜與四葉草》，飾演憨厚單純的男主角 。10月2日，開始擔任日本電視臺《NEWS ZERO》月曜日主播 。
2007年，出演電視劇《貧窮貴公子》 。
2008年8月8日，前往北京擔任日本電視臺奧運特番主播 。
2009年3月7日，電影《小雙俠》上映 。3月，被邀前往紐約Comic Con擔任Yatterman全球首映嘉賓。4月，出演電視劇《益智遊戲2》。12月16日，被Gentlemen's Quarterly（GQ） 雜誌選為《GQ 2009 Man of the Year》。
2010年1月，出演電視劇《最後的約束》。同年7月，前往莫斯科訪問前蘇聯總理戈爾巴喬夫，討論世界貧窮及核子武器問題，獲得戈爾巴喬夫贊賞。
2011年主演電視劇《推理要在晚餐後》，詮釋出冷靜、不茍言笑，卻又時常口出惡言的貼身管家，幫助飾演任職刑警工作的千金小姐北川景子破案，憑借該角色榮獲第21屆TV LIFE電視劇大賞最佳男主角獎 。8月27日，參演的電影《神的診療簿》上映，飾演認真又感性的醫生 。
2013年4月11日，櫻井翔首個個人綜藝節目《今、この顏がすごい!》搭檔日本搞笑藝人有吉弘行***同主持 。8月3日，櫻井翔主演的電影《推理要在晚餐後》上映，SP後又出續作。同年，主演電視劇《家族遊戲》，該劇在第77屆日劇學院賞攬貨六項大獎，櫻井翔憑借在劇中飾演怪異的家庭教師這壹角色奪得該頒獎禮最佳男主角獎 ，並同時獲得第17屆日刊體育日劇大獎和2013年第23屆TV LIFE 年度電視劇大獎最佳男主角獎 。
2014年3月21日，與宮崎葵再次合作，出演電影《神的診療簿2》，在片中繼續飾演認真又正直的消化內科醫師 。4月17日開始擔任綜藝節目《櫻井有吉的危險夜會》的主持人。
2015年1月3日，櫻井翔主演的富士電視臺日劇SP《大使閣下的料理人》，劇中飾演日本大使公邸的料理人大沢公 。