人類清除計劃第五部最好。
故事時間緊接《人類清除計劃3》，NFFA通過拉攏選票再次執掌美國政壇，重新恢復清除計劃政策。卡特爾販毒集團控制著墨西哥，為脫逃卡特爾的黑暗統治，越來越多的墨西哥人偷渡到美國。阿德拉與丈夫胡安來到美墨邊境，花錢從邊境隧道偷渡進美國。
劇情分析：
10月後的3月20日，德克薩斯州盧斯菲麗斯山谷，胡安在牧馬場為牧場主卡萊布·塔克馴馬，安德拉在肉廠打工做領班；但卡萊布的兒子迪倫不太喜歡胡安。3月21日下午，卡萊布為牧場的牛仔柯克、特立尼達、胡安和支付殺戮日加班津貼。
傍晚18點，胡安、安德拉夫婦與同事特立尼達壹同坐大巴至鎮上避難所安身，避難所有安保人員守衛；塔克壹家也緊閉防爆門窗進行戒嚴。
夜晚19點清除殺戮開始。迪倫通過監控發現有黑影靠近牧場，但有驚無險，平安度過清除殺戮日。
3月22日上午，農場均打開門恢復平靜的生活，城鎮裏也開始清理街道，但記者正在報道時被爆頭槍殺，迪倫在農場突然發現手機失去信號，進入馬廄被壹群暴徒圍堵；安德拉回到肉廠發現很多人未上班。
出車間去救鐵籠的山羊卻被機關鎖住，兩個頭戴兔子帽的暴徒要行兇，辛虧被達利斯救下，二人合力殺死暴徒後卻被趕來的警察抓捕。
牛仔特立尼達開車帶著胡安回到牧馬場，塔克壹家4口被抓捕，暴徒頭目居然是牛仔柯克，柯克要霸占牧馬場，掏出槍要殺迪倫的姐姐哈珀，卡萊布怒斥柯克被槍殺；胡安和T.T看到後，進屋拿起步槍沖殺救出哈珀、迪倫和其妻子卡茜3人；暴徒援軍隨即趕來，5人上卡車逃離。
5人開車進入城鎮，街道到處是橫行獵殺的暴徒，電臺新聞報道暴徒們高呼“永遠清除”、“壹天時間不夠”等口號要持續清除殺戮。肉廠員工羅莎打電話告訴胡安其妻子被警察帶走，街道被堵，胡安、哈珀、T.T3人下車步行去警局，警車在途中被暴徒的RPG擊中翻車。
暴徒欲強奸安德拉被達利斯幹掉，此時胡安3人趕來。兩個暴徒欲搶卡車被迪倫幹掉。接著，迪倫開車接走胡安4人，但達利斯去找家人離開。
迪倫、胡安、哈珀6人開車來到壹汽車旅館，裏面人已全部被殺，6人搜集物品，迪倫給車加油時，收音機傳出消息稱加拿大、墨西哥為了給難民提供庇護將開放邊境6小時，於是6人駕車前往墨西哥避難。
到達德州艾爾帕索市，距離邊境關閉尚余3小時，街道上槍戰四起，NFFA也出動軍隊、坦克維護秩序；街道被堵，6人只得下車步行前往邊境，壹路上邊走邊戰；坦克壹發炮彈把安德拉和卡茜困在劇院裏與迪倫、胡安4人失散。
接著，迪倫、胡安4人被暴徒紅脖子壹夥圍困繳械，特立尼達腹部中彈倒地，軍隊趕來與暴徒發生槍戰，迪倫等3人趁機還擊逃離。另壹邊，安德拉帶著卡茜壹路循著墨西哥特有撤退路標“玫瑰”圖案來到壹處庇護所，並與迪倫、胡安、哈珀會合。
但是，NFFA軍隊遭到清洗者暴徒阻擊損失嚴重，被迫撤離艾爾帕索市，而墨西哥此時也關閉了邊境口岸。庇護所女首領讓維恩去找基亞戈來支援，基亞戈開車過來接走庇護所難民前往偷渡通道撤離。
到達安博伊高地時，紅脖子帶領清洗者暴徒追來，哈珀帶著卡茜隨其他難民撤離，胡安、基亞戈、安德拉、迪倫、維恩等人在原地阻擊。壹陣槍戰後，胡安等人的子彈打光，只能撤離到山坡壹土屋；紅脖子帶隊追來，讓手下伊利亞帶隊去追哈珀等人。
暴徒沖進屋內雙方展開肉搏，基亞戈將伊利亞截擊消滅；紅脖子將安德拉活捉，胡安與迪倫幹掉暴徒後奪槍將紅脖子槍殺。