長孫皇後是隋朝驍衛將軍長孫晟的女兒，母親高氏之父高敬德曾任揚州刺史；長孫皇後生長在官宦世家，自幼接受了壹整套正統的教育，形成了知書達禮、賢淑溫柔、正直善良的品性。在她年幼時，壹位蔔卦先生為她測生辰八字時就說她“坤載萬物，德合無疆，履中居順，貴不可言。”
長孫氏十三歲時便嫁給了當時太原留守李淵的次子、年方十
七歲的李世民為妻，她年齡雖小，但已能盡行婦道，悉心事奉公婆，相夫教子，是壹個非常稱職的小媳婦，深得丈夫和公婆的歡心。
李世民少年有為，文武雙全，十八歲時就單槍匹馬突入敵人陣營之中，救出身陷重圍的父親；二十歲時便有王者之風，能折節下士，疏財廣招天下豪傑；二十壹歲隨父親李淵在太原起兵，親率大軍攻下隋都長安，使李淵登上天子寶座，成為大唐王朝的開國之主——唐高祖。李淵稱帝後，封李世民為秦王，負責節制關東兵馬，數年之內，李世民就揮兵掃平了中原壹帶的割據勢力，完成了大唐統壹大業；唐高祖因之加封他為天策上將，位置在其他諸王公之上。在李世民征戰南北期間，長孫王妃緊緊追隨著丈夫四處奔波，為他照料生活起居，使李世民在繁忙的戰事之余能得到壹種清泉般溫柔的撫慰，從而使他在作戰中更加精神抖數，所向無敵。
李世民被封天策上將後，便享有特殊的權力，能夠自設壹套官署，伊然壹個小朝廷的架式，當時歸於他麾下為他效勞的，武將有李世劾、程咬金、秦叔寶、翟長孫、秦武通、尉遲恭等能征善戰的驃勇大將；文臣則有杜如海、房玄齡、虞世南、諸葛亮、姚士廉、李玄道、蔡允恭、薛元敬、顏相時、蘇勖、於誌寧、蘇世長、薛收、李守素、陸清明、孔穎達、蓋文遠、許敬宗等“十八學士”，真可謂賢臣如雲，勢力蓋天。李世民擁有這樣通人的局面，自然令當時貪酒好色的無能太子李建成不安，出於猜疑和嫉妒之心，他聯合三弟李元吉企圖謀害同胞兄弟李世民；陰謀卻被李世民手下的謀士察覺，迫於無奈，在大舅子長孫無忌和謀臣房玄齡的力勸下，李世民終於痛下決心，在玄武門除掉了太子李建成和齊王李元吉，不久，李世民被立為太子。事實上，唐太祖李淵心中最賞識的也是他這個二兒子。對於這種骨肉相殘的慘劇，長孫王妃原本是極力反對的，但面對殘酷的政治鬥爭，她壹個女子又能怎麽樣呢？她只好勉力地理解丈夫。
唐高祖武德九年八月，李淵因年事已高而禪位給太子李世民，李世民就成了唐太宗。水漲船高，長孫王妃也隨即立為母儀天下的長孫皇後，應驗了蔔卦先生說她“坤載萬物”的預言。作了至高無上的皇後，長孫氏並不因之而驕矜自傲，她壹如既往地保持著賢良恭儉的美德。對於年老賦閑的太上皇李淵，她十分恭敬而細致地侍奉，每日早晚必去請安，時時提醒太上皇身旁的宮女怎樣調節他的生活起居，象壹個普通的兒媳那樣力盡著孝道。對後宮的妃嬪，長孫皇後也非常寬容和順，她並不壹心爭得專寵，反而常規勸李世民要公平地對待每壹位妃嬪，正因如此，唐太宗的後宮很少出現爭風吃醋的韻事，這在歷代都是極少有的。當初隋文帝的獨孤皇後雖然也曾把後宮治理得井然有序，但她靠的是專制的政策和手腕；而長孫皇後只憑著自己的端莊品性，就無言地影響和感化了整個後宮的氣氛，使唐太宗不受後宮是非的幹擾，能專心致誌料理軍國大事，難怪唐太宗對她十分敬服呢！雖然長孫皇後出身顯貴之家，如今又富擁天下，但她卻壹直遵奉著節儉簡樸的生活方式，衣服用品都不講求豪奢華美，飲食宴慶也從不鋪張，因而也帶動了後宮之中的樸實風尚，恰好為唐太宗勵精圖治的治國政策的施行作出了榜樣。
因為長孫皇後的所作所為端直有道，唐太宗也就對她十分器重，回到後宮，常與她談起壹些軍國大事及賞罰細節；長孫皇後雖然是壹個很有見地的女人，但她不願以自己特殊的身份幹預國家大事，她有自己的壹套處事原則，認為男女有別，應各司其職，因而她說：“母雞司晨，終非正道，婦人預聞政事，亦為不祥。”唐太宗卻堅持要聽她的看法，長孫皇後拗不過，說出了自己經過深思熟慮而得出的見解：“居安思危，任賢納諫而已，其它妾就不了解了。”她提出的是原則，而不願用細枝末節的建議來束縛皇夫，她十分相信李世民手下那批謀臣賢士的能力。
李世民牢牢地記住了賢妻的“居安思危’與“任賢納諫”這兩句話。當時天下已基本太平，很多武將漸漸開始疏於練武，唐太宗就時常在公務之暇，招集武官們演習射技，名為消遣，實際上是督促武官勤練武藝，並以演習成績作為他們升遷及獎賞的重要參考。按歷朝朝規，壹般是除了皇宮守衛及個別功臣外其他人員不許帶兵器上朝，以保證皇帝的安全，因此有人提醒唐太宗；“眾人張弓挾箭在陛下座側，萬壹有誰圖謀不軌，傷害陛下，豈不是社稷之大難！”李世民卻說：“朕以赤心待人，何必懷疑自己左右的人。”他任人唯賢，用人不疑的作風，深得手下文武諸臣的擁護，由此屬下人人自勵，不敢疏怠，就是在太平安定的時期也不放松警惕，國家長期兵精馬壯，絲毫不怕有外來的侵犯。
關於任賢納諫壹事，唐太宗深受其益，因而也執行得尤為到家，他常對左右說：“人要看到自己的容貌，必須借助於明鏡；君王要知道自己的過失，必須依靠直言的諫臣。”他手下的諫議大夫魏征就是壹個敢於犯顏直諫的耿介之士。魏征常對唐太宗的壹些不當的行為和政策，直接了當地當面指出，並力勸他改正，唐太宗對他頗為敬畏，常稱他是“忠諫之臣。”但有時在壹些小事上魏征也不放過，讓唐太宗常覺得面子上過不去。壹次，唐大宗興致突發，帶了壹大群護衛近臣，要表郊外狩獵。正待出宮門時，迎面遇上了魏征，魏征問明了情況，當即對唐太宗進言道：“眼下時值仲春，萬物萌生，禽獸哺幼，不宜狩獵，還請陛下返宮。”唐太宗當時興趣正濃，心想：“我壹個富擁天下的堂堂天子，好不容易抽時間出去消遣壹次，就是打些哺幼的禽獸又怎麽樣呢？”於是請魏征讓到壹旁，自己仍堅持這壹次出遊。魏征卻不肯妥協，站在路中堅決攔住唐太宗的去路，唐太宗怒不可遏，下馬氣沖沖地返回宮中，左右的人見了都替魏征捏壹把汗。
唐太宗回宮見到了長孫皇後，猶自義憤填膺地說：“壹定要殺掉魏征這個老頑固，才能壹泄我心頭之恨！”長孫皇後柔聲問明了原由，也不說什麽，只悄悄地回到內室穿戴上禮服，然後面容莊重地來到唐太宗面前，叩首即拜，口中直稱：“恭祝陛下！”她這壹舉措弄得唐太宗滿頭霧水，不知她葫蘆裏埋的什麽藥，因而吃驚地問：“何事如此慎重？”長孫皇後壹本正經地回答：“妾聞主明才有臣直，今魏征直，由此可見陛下明，妾故恭祝陛下。”唐太宗聽了心中壹怔，覺得皇後說的甚是在理，於是滿天陰雲隨之而消，魏征也就得以保住了他的地位和性命。由此可見，長孫皇後不但氣度寬宏，而且還有過人的機智。
長孫皇後與唐太宗的長子李承乾自幼便被立為太子，由他的乳母遂安夫人總管太子東宮的日常用度。當時宮中實行節儉開支的制度，太子宮中也不例外，費用十分緊湊。遂安夫人時常在長孫皇後面前滴咕，說什麽“太子貴為未來君王，理應受天下之供養，然而現在用度捉襟見肘，壹應器物都很寒酸。”因而屢次要求增加費用。但長孫皇後並不因為是自己的愛子就網開壹面，她說：“身為儲君，來日方長，所患者德不立而名不揚，何患器物之短缺與用度之不足啊！”她的公正與明智，深得宮中各類人物的敬佩，誰都願意聽從她的安排。
長孫無忌是長孫皇後的哥哥，文武雙全，早年即與李世民是至交，並輔佐李世民贏取天下，立下了卓卓功勛，本應位居高官，但因為他的皇後妹妹，反而處處避嫌，以免給別人留下話柄。唐太宗原想讓長孫無忌擔任宰相，長孫皇後卻奏稱：“妾既然已托身皇宮，位極至尊，實在不願意兄弟再布列朝廷，以成壹家之象，漢代呂後之行可作前車之鑒。萬望聖明，不要以妾兄為宰相！”唐太宗不想聽從，他覺得讓長孫無忌任宰相憑的是他的功勛與才幹，完全可以“任人不避親疏，唯才是用”。而長孫無忌也很顧忌妹妹的關系。不願意位極人臣。萬不得已，唐太宗只好讓他作開府儀同三司，位置清高而不實際掌管政事，長孫無忌仍要推辭，理由是“臣為外戚，任臣為高官，恐天下人說陛下為私。”唐太宗正色道：“朕為官擇人。唯才是用，如果無才，雖親不用，襄邑王神符是例子；如果有才，雖仇不避，魏征是例子。今日之舉，並非私親也。”長孫無忌這才答應下來，這兄妹兩人都是那種清廉無私的高潔之人。
長樂公主是唐太宗與長孫皇後的掌上明珠；從小養尊處優，是壹個嬌貴的金技玉葉。將出嫁時，她向父母撒嬌提出，所配嫁妝要比永嘉公主加倍。永嘉公主是唐太宗的姐姐，正逢唐初百業待興之際出嫁，嫁妝因而比較簡樸；長樂公主出嫁時已值貞觀盛世，國力強盛，要求增添些嫁妝本不過份。但魏征聽說了此事，上朝時諫道：“長樂公主之禮若過於永嘉公主，於情於理皆不合，長幼有序。規制有定，還望陛下不要授人話柄！”唐太宗本來對這番話不以為然。時代不同，情況有變，未必就非要死守陳規。回宮後，唐太宗隨口把魏征的話告訴了長孫皇後，長孫皇後卻對此十分重視，她稱贊道：“常聞陛下禮重魏征，殊未知其故；今聞其諫言，實乃引禮義抑人主之私情，乃知真社稷之臣也。妾與陛下結發為夫婦，情深意重，仍恐陛下高位，每言必先察陛下顏色，不敢輕易冒犯；魏征以人臣之疏遠，能抗言如此，實為難得，陛下不可不從啊。”於是，在長孫皇後的操持下，長樂公主帶著不甚豐厚的嫁妝出嫁了。
長孫皇後不僅是口頭上稱贊魏征，而且還派中使賜給魏征絹四百匹、錢四百緡，並傳口訊說：“聞公正直，如今見之，故以相賞；公宜常秉此心，不要轉移。”魏征得到長孫皇後的支持和鼓勵，更加盡忠盡力，經常在朝廷上犯顏直諫，絲毫不怕得罪皇帝和重臣。也正因為有他這樣壹位赤膽忠心的諫臣，才使唐太宗避免了許多過失，成為壹位聖明君王，說到底，這中間實際上還有長孫皇後的壹份功勞呢！
貞觀八年，長孫皇後隨唐太宗巡幸九成宮，回來路上受了風寒，又引動了舊日痼疾，病情日漸加重。太子承乾請求以大赦囚徒並將他們送入道觀來為母後祈福祛疾，群臣感念皇後盛德都隨聲附和，就連耿直的魏征也沒有提出異議；但長孫皇後自己堅決反對，她說：“死生有命，富貴在天，非人力所能左右。若修福可以延壽，吾向來不做惡事；若行善無效，那麽求福何用？赦免囚徒是國家大事，道觀也是清靜之地，不必因為我而攪擾，何必因我壹婦人，而亂天下之法度！”她深明大義，終生不為自己而影響國事，眾人聽了都感動得落下了眼淚。唐太宗也只好依照她的意思而作罷。
長孫皇後的病拖了兩年時間，終於在貞觀十年盛暑中崩逝於立政殿，享年僅三十六歲。彌留之際尚殷殷囑咐唐太宗善待賢臣，不要讓外戚位居顯要；並請求死後薄葬，壹切從簡。
唐太宗並沒有完全遵照長孫皇後的意思辦理後事，他下令建築了昭陵，氣勢十分雄偉宏大，並在墓園中特意修了壹座樓臺，以便皇後的英魂隨時憑高遠眺。這位聖明的皇帝想以這種方式來表達自己對賢妻的敬慕和懷念。
長孫皇後以她的賢淑的品性和無私的行為，不僅贏得了唐太宗及宮內外知情人士的敬仰，而且為後世樹立了賢妻良後的典範，到了高宗時，尊號她為“文心順聖皇後。”