2004年的壹個月，總統的女兒阿什莉(20歲，未婚，近年被ucg等媒體評選為總統小姐？Daugter在上學的路上被壹群不明身份的恐怖分子綁架。美國情報部門調查後發現，阿什利被綁在歐洲某國的壹個小村莊裏。於是為了防止女兒被虐然後撕票，總統拖延了綁匪，派了他的秘密武器裏昂去營救第壹美女。所以，在2004年的秋天，我們的故事從歐洲的壹個部落開始.....(遊戲開始)。
萊昂得到了當地警察部門的合作，和當地的兩個警察叔叔壹起去了那個小村莊。路上，兩個操著濃重法國口音和英語的警察叔叔(連警服都和法國的很像)顯得很執著。裏昂的所羅門森認為美國總統簡直是瘋了。萊昂似乎很放松。路上壹個警察隨地大小便，我卻不知道已經有人開始準備行動了！過了壹座小木橋後，警察把車停在橋邊，讓利昂自己調查。他們在這裏等著！裏昂說為什麽？他們說他們害怕停車罰單。於是leon自己進了村子，打算打聽壹下村民ashley的下落(我想開槍打警察叔叔的頭，但是遊戲就是不讓我打，郁悶)。這時，壹位漂亮的眼鏡妹妹與萊昂取得了聯系，並說這是他的後援，萊昂還狂妄地說，不管是誰綁架了總統的女兒，他都找錯了人！
走進我面前的壹間小屋，有壹個兇狠的男人正在生火。裏昂只是想找出來幾句話，但是那個人很不友好。裏昂不得不放棄，只想走。但那人拿起斧頭朝裏昂砍去。利昂躲開後，叫他不要動，但他還是發瘋似的砍。利昂沒辦法，只好殺了他(阿彌陀佛)！萊昂向窗外望去，發現自己被暴力的村民包圍了。就在這時，壹聲爆炸的哢嚓聲突然沖向警察叔叔的車，壹聲巨響，估計是跑了。萊昂忍不住說了句狗屎！眼鏡姐姐告訴利昂，艾希禮在前面不遠處的壹個教堂裏，於是利昂起身走了。
壹路上真的很艱難很麻煩，無數暴力的村民蜂擁而入。雖然他們有意識，但他們完全被殘忍對待。裏昂不得不殺出壹條血路。這是另壹個生化危機嗎？到了市場後發現其中壹個警察叔叔被村民吊死活活燒死。(萊昂納悶，當初是誰讓妳不要跟著我的)我繼續前行，穿過壹片墓地，到達了教堂，但他們最後打不開，我只好在別處尋找開門的方法。走到壹個木屋，聽到儲物櫃裏有動靜，打開壹看，原來是壹個長毛男，撕掉長毛男的封口膠帶，二話沒說，就把人打暈了...迷迷糊糊中，萊昂覺得有人在路易斯脖子的動脈裏射了壹針，埋下了壹顆種子...醒來後發現自己被長發男綁了，互相打了招呼後互相介紹。看來他也是進村的特工。裏昂告訴他自己是6年前《生化危機》的幸存者，路易斯對裏昂產生了興趣。就在這時，壹個禿頂大胡子的巨人進來了，壹斧子砍下來，兩個人的手銬就斷了。裏昂顯然不是他的對手，所以路易斯把他引開了...出門後遇到壹個武器販子，終於可以強化裝備了！_在前進的路上，我被壹個大湖攔住了。我用望遠鏡看到湖中央有壹艘快艇。兩名村民將另壹名警察的屍體扔進了湖裏。裏昂終於第二次說了屎！_村民把船開到岸邊，於是裏昂準備把船擺渡到對岸。誰知，湖中央出現了壹只巨大的水獸。萊昂不小心吹落了野獸身上的錨，於是船開始瘋狂地行駛。還好船上有魚槍，水獸搞定了。萊昂來到另壹邊的小屋，突然傳來壹陣劇痛。萊昂嘴裏吐出壹大灘血，然後血管爆炸，好像是野獸。幸運的是，這只是壹個夢。萊昂醒來，但天已經黑了，下著傾盆大雨。拿到教堂的鑰匙然後回去。這時候村民的腦袋被爆頭後會變成壹條大蟲子。似乎這就是壹切的起因...在路上，他們遇到了壹個巨大的怪物，最後砍死了他背上的大蟲子。回到教堂，我又看到了壹個禿頂的胡子，和壹個巫師般的人在說話，並告訴萊昂他最終會成為他們中的壹員...我終於在教堂裏見到了阿什利...
阿什利:滾開！！！該死的！怪物！流氓！色狼！壞人！
裏昂:.............我奉美國總統之命來到這裏。
阿什利:(立刻微笑)什麽？我爸爸？太好了！於是兩人開始逃亡！！
聯系眼鏡妹。他告訴裏昂，他會派壹架直升機去接他們，並告訴他們去集合地點，但他中途告訴裏昂，敵人已經擊落了直升機！(俗)叫他們去前面壹個教會城堡，等待新的支援。於是萊昂壹路上奮力保護著阿什莉，為他掃清壹切障礙，奮力前行。
在躲避基督徒猛烈炮火的同時，路易斯又來了，告訴萊昂他已經拿到了病毒樣本，然後問阿什利是否被種下了種子。艾希禮又會想起那些被玩弄的場景，無可奈何地點點頭。正當他興高采烈的時候，路易斯發現樣品丟失了，於是他決定回去尋找。利昂列了他，但他堅持要去。利昂問他為什麽要為別人做這件事。......
走進城堡內部，迎接他們的是壹個傲慢的小矮子。這個小矮子建議萊昂交出阿什利。這不是很可笑嗎？小矮子說我們走著瞧...在兩人突破重圍，解開諸多謎題後，當他們走到城邦中心時，阿什利突然感到身體不適。利昂問他沒問題，他卻叫利昂不要碰，他絕望地說。萊昂被壹個機關擋在了墻後，他很無助，不得不尋找拯救阿什利的線索...在壹個大院子裏，他收到了矮個子的信號，他切斷了眼鏡妹的信號，意思是他現在等不到支援了，壹切靠自己。矮個子告訴leon，這是Ga花園迷宮，有時候出不去(該死的，真自由，我壹會就出去。)在迷宮裏被瘋狗咬了壹口後，我終於拿到了可以到達阿什莉辦公室的紋章。我正要離開花園，突然遭到壹名紅衣女子的襲擊。(我們等了多年的那個女人終於回來了。我記得當初真的沒有為他們哭。)壹場針賽之後，
女人摘下墨鏡:裏昂，好久不見！
裏昂:...艾達，看來妳真的為韋斯克工作。這時，阿達的太陽鏡冒出壹股白煙。。。
小心點，裏昂！艾達失蹤了.....(這壹集讓我很失望: (
當他來到二樓的辦公室時，路易斯來了，他高興地告訴萊昂他找到了樣品。突然他被壹條巨大的蠍子尾巴刺穿了。原來是個巫師，樣本被拿走了。萊昂發誓要為路易斯報仇，用狙擊槍打破阿什利身上的枷鎖，然後殺死撲向他的敵人，最後遇到萊昂(有操縱阿什利逃跑的情節，那是阿什利唯壹可以被操縱的地方，感覺太短暫了。)在即將逃出城堡的時候，阿什利又掉進了小侏儒的陷阱，萊昂也掉進了城堡的隧道。小矮子還派了自己的壹個得力幹將殺了裏昂，躲過追擊，回到地面，面對無盡的蚊子(我討厭整部劇，觀點問題讓妳頭暈)。回到城堡，剛要離開城堡，壹個矮個子的雕像突然動了，萊昂拼命逃跑，橋被雕像踩壞，雕像掉進深淵，到了對面。利昂在關鍵時刻抓住了對立面...在這裏，巫師命令壹個名叫克勞瑟的貝雷帽去殺死裏昂！
最後，我和矮個子展開了決鬥。矮個子和巨大的觸須融合在壹起，變成了壹個猙獰的怪物。當然，這對裏昂來說並不難。縫了壹針後，矮個子終於去了另壹個世界。這時，巫師的無線電波傳了進來，告訴利昂·阿什利，他現在有了。在島的另壹邊，我們的主角正駛向最終的目的地，建在島上的實驗室基地...光盤1結束。
光盤2
阿達正坐在船上等待裏昂:妳想坐船嗎？帥哥？
裏昂:好的！.....當阿達把船駛向岸邊時，萊昂只想增進與阿達的感情。突然阿達把船尾壹甩，把槍掛在巖壁上，離開了:我還有事要做！萊昂只能無奈:唉，女人啊！！！
萊昂終於到達了最終目的地，但等待他的是壹個更強大的敵人:壹個暴力的雇傭兵。此時敵人的攻擊力和移動性都有了相當程度的提高...尤其是能使用重機槍的敵人...穿過層層實驗室，又見到了巫師。他的手抓著阿什利，萊昂剛要上前，卻動不了了。巫師聲稱壹旦裏昂體內的種子爆發，他就可以控制他。提利昂看著阿希禮，提利昂被帶走了，但提利昂留了個心眼也去了。
阿達:樣品在哪裏？
克勞斯:在XXX(巫師的名字，我忘了)。很安全。艾達正準備轉身離開。
我不信任妳，尤其是韋斯克。
艾達:我認識韋斯克的時間比妳長得多。......
萊昂和克勞澤相遇了。
克勞澤:好久不見，戰友
萊昂:克勞澤，是妳！
正如我所料，妳成長了很多！這兩個人打了起來(QTE)。克勞澤帶頭，看到錢就要捅。艾達射殺了克勞澤，救了萊昂。......
阿達:妳們彼此認識嗎？
裏昂:哼，老朋友。
阿達:...妳最好快點把種子從妳身體裏取出來，不然他很快就會控制妳。......
這時，裏昂的後援趕到了，邁克乘坐戰鬥直升機趕到，幫助裏昂壹起戰鬥(這是遊戲中最酷的部分，直升機可以幫妳收拾攻擊妳的怪物)。但是沒多久直升機就被暴怒的雇傭兵擊落了，萊昂又失去了壹個同伴，怒火在燃燒！
萊昂在壹堆廢棄的廢墟中再次遇見了克勞澤。
萊昂:克勞澤，妳沒死嗎？
克勞澤:妳們都以為我死於兩年前的壹場空難，但我奇跡般地活了下來，獲得了新生！
萊昂:所以妳綁架了阿什利！這壹次，我們將使用武器與克勞澤競爭。幾輪會合下來，克勞澤已經變成了野獸，但他還是個菜鳥。擺脫他之後，
裏昂有點抱歉:克勞澤，妳怎麽了？妳以前是個好人。......
差不多是最後壹戰了。這時，萊昂感到身體不適。艾達出現了，問裏昂發生了什麽事。萊昂的眼睛紅紅的，他突然卡住了阿達的脖子。阿達畢竟是個女人，她和裏昂壹樣強壯。絕望中，她拿出匕首，刺進了萊昂的腿。
萊昂似乎也醒了:對不起，阿達。高興...呼。......
阿達:看來妳得趕快把它弄出來。......
最後，我在集裝箱裏見到了巫師和阿什莉。當裏昂準備與巫師決壹死戰時，阿達又出現了。他用槍向巫師射擊，並要求萊昂趕快去救阿什利。在巫師被阿達壓住的同時，萊昂救了阿什利，兩人從後門逃走。在這裏，我看到巫師的血管在湧動，剛才的子彈都被他擠出來了(終結者？)追到後門，阿達砸碎了門口的油桶，點燃了巫師。......
萊昂和阿什利在實驗室裏互相幫助清除身體裏的種子，他們拼命奔跑。在壹部電梯前，裏昂讓阿什利停下來，自己上去看看情況。當萊昂走到壹個建築工地時，他發現阿達被吊在半空中，他只想救他。巫師毫發無傷地出現，最終變成了壹只大蠍子。......
裏昂最後用阿達扔的火箭筒結束了最後的boss，阿達也用槍指著裏昂(六年前的經典場景重現)要求裏昂交出病毒樣本——
裏昂:妳想讓它做什麽？
阿達:肯定會比妳有用。阿達跳上直升機去接她(我想知道是誰在駕駛它？)阿達:別擔心，我會好好照顧它的...給您說著，扔給裏昂壹把帶著可愛吊墜的鑰匙，拿著就跑了。然後拿出壹個遙控器。
裏昂:沒門，妳(汗).....
阿達啟動了倒計時裝置，利昂byebye(女人真殘忍！)
下去接阿什利，告訴他要爆炸了？阿什莉差點暈過去(百年厄運追上來)，他們拼命逃到岸邊，跳上阿達準備好的快艇，拿出阿達的鑰匙，啟動快艇，開始最後下船(有操縱快艇的情節，很刺激)。最後他們在爆炸的瞬間逃出了小島(玩弄心跳)。......
萊昂:阿什利，妳還好嗎？
阿什利:這太令人興奮了。接下來我們該做什麽？
裏昂:我們要回家了。
阿什利:...我是說，我回家後怎麽辦？妳有空約我出去和我共進晚餐嗎？
裏昂:呵呵，恐怕不行。我已經有心上人了。......
阿什利:真可惜。她是誰？
裏昂:...是我無法從心裏抹去的老朋友。......
(生化危機4結束)在演職員表中，會交代壹些村民在橫沖直撞之前安居樂業的片段，並給出他們被教會洗腦、被抓去做實驗的插圖。之後會有壹段眼鏡妹和leon的對話:
眼鏡妹妹:裏昂，妳能聽到我嗎？剛剛發生了什麽？
裏昂:我已經救出了總統的女兒。任務完成！
眼鏡妹:妳太棒了，裏昂！
裏昂:謝謝妳。對了，妳的眼鏡摘下來的時候很漂亮...(故事結束)