據說他死於痤瘡，也就是性病。從同治皇帝平時的行為習慣來看，他很可能感染了梅毒。據《清史》年的記載，同治皇帝選皇後時，在西太平洋戰爭後與生母發生爭執。西太後喜歡美麗輕佻的侍郎馮秀的女兒，但同治皇帝和東太後慈安都喜歡清朝唯壹的“蒙古狀元”阿魯特的女兒崇啟。她雖然長相普通，但舉止謙虛，壹看就知道她很善良。皇帝不顧母親反對，選阿魯特為皇後，馮女秀只得到了壹個惠公主。慈禧太後對此壹直耿耿於懷，甚至沒有對崇啟壹家給予特殊照顧。婚後，同治嫁給了慈禧太後，進壹步引起了慈禧太後的不悅。
慈禧太後千方百計疏遠皇帝，派太監阻止皇帝和皇後相見，逼迫同治接近惠妃。此時，同治皇帝雖有壹妻四妾，但不左不右，不能獨立，只好獨自留在清宮。在乾隆年間，同治皇帝很難獨眠，所以經常喬裝成普通人出宮。據說井裏有幾個人親眼看到了同治皇帝的下落。後來根據宮裏傳來的消息，同治皇帝病重。據此，人們有理由懷疑，皇帝可能是散步時光顧了前門外八大胡同的妓院，因而染上了梅毒。現在，許多與這段歷史有關的文學作品都采用了類似的說法。蔡東藩的《大清演義》也持有這種觀點。
它死於癰，俗稱癌癥。李次明《越滿堂日記》年說：“同治十三年十二月，崩。首先，在11月.上螺旋有癰，物品背面也有，潰爛。前十幾天就暈過去了，誰也不認識。”還說“他的病其實是感染了毒瘡”。查壹下，癰，也叫癰，和疔瘡的病因壹樣。通常是葡萄球菌侵入毛囊汗腺引起的，但範圍較廣。就像大多數癤子都是突然長在壹個地方，多在頸背部和臀部，從栗子到手掌不等，瘡多，異常疼痛。這個病剛開始的時候壹定要馬上就醫，但是之後就很容易出危險了。這個解釋和李慈銘的記錄很接近。
翁同_說自己死於天花的時候，就持這種觀點。他在日記中寫道：“11月的第二天，他去了內政部長的辦公室.李瑟娥熟食店，莊守和，醫生。根據他的脈象，天花持續了三天，脈細而渴，腰疼，耳內流膿，四天不大便。頸密，色滯，燥，所以是嚴重危險，不管吃，喉嚨痛，惡心。第八天，兩宮太後在禦榻上點燃蠟燭，讓大臣們上前行禮。在手臂上，他低聲說，“誰在這裏？“看著天空，文琪韋爾躺在外面，開著非常密集的花，眼睛微微露在外面。翁同_說“天花持續了三天”，“花極其密集”，這是他親眼所見，他的記載應該是可靠的。同樣，同治皇帝病逝的當月29日，大公主也死於天花。可見當時天花在皇宮裏是很流行的。
此外，天花初期患者行色匆匆，壹般伴有發熱、脈搏加快，而梅毒患者則不急，無發熱癥狀。《清宮故事同治皇帝的特殊興趣》記載，同治在發病初期曾連續7天高燒，如“脈率浮疏，為風吹所致，殷琦不足，不能外露，致發熱、頭暈、胸悶、腿痛、出疹，有時因氣塞而昏厥”，“咽痛、胸悶、頭暈、體熱”。況且在《同治醫案》這壹段，《清代野史大觀》還說“皇帝長不了痘，人家懷疑是柳葉病。”也說明同治皇帝死於天花，所謂死於柳葉病純屬誤打誤撞。
除了以上三種說法，還有壹種說法是同治皇帝死於西太後之手。費行健在《穆宗微走》年說：“王慶其被揭發後，王太後在穆宗掌權後仍多加幹預，但為了照顧老人，要求修園。這是禁止孤立，停止搞政治，實際上被太後感覺到了，引起了奇怪的變化。”從西太後的暴虐殘暴、兇殘邪惡，以及光緒皇帝晚年的不幸遭遇來看，這種說法似乎有壹定道理，但只是附帶的臆想，沒有事實依據。某種程度上，西太後幹預天皇的管理是有可能的，但她自己親手殺死自己的兒子似乎不太可能。清朝的詔令是保密的。關於同治皇帝死於何種疾病，至今眾說紛紜，確切結論有待後人進壹步考證。