湄公河大案是真實的，《湄公河行動》是取材於10·5中國船員金三角遇害事件。
2011年10月5日上午，“華平號”和“玉興8號” 兩艘商船在湄公河金三角水域遭遇襲擊。“華平號”上的6名中國船員和“玉興8號”上的7名中國船員全部遇難；2011年10月10日，緬甸政府否認佤邦毒梟劫殺中國船員，並稱泰國警方槍擊中國船員。2011年10月12日，人保財險雲南省西雙版納分公司向慘案中遇難的楊德毅、文代洪、何熙行、曾保成、陳國英5人兌現保險賠款50萬元（人均給付10萬元）；10月28日下午，泰國表示，嫌犯是隸屬於泰國第三軍區“帕莽”軍營的9名士兵。2012年9月20日，慘案主犯糯康等人受審；11月6日，慘案壹審宣判糯康被判死刑。
《湄公河大案》以公安機關偵破“湄公河‘10·5’案件”的真實故事為創作基礎，講述了中國公安機關在老、緬、泰三國警方的支持配合下，成功偵破殺害中國船員壹案並破獲重大國際販毒團夥的故事，將展現出中國警察忠於職守、堅忍不拔、敢於擔當的職業精神以及跨國警務合作取得的積極成果，彰顯黨和政府保護人民的堅強決心。
2011年10月5日，中國兩艘商船在湄公河金三角水域遇襲，船上13名中國船員全部遇害，並被查繳出船上藏有90萬粒冰毒！為了查清案件原委，中國警方派出緝毒分隊進行境外執法，勢將案件幕後操縱者緝拿回國。案件發生5年後，電影《湄公河行動》上映，從口碑到票房都得到了各界的高度認可。而這部“打開中國警匪動作片新格局”的電影之所以成功，不僅因為真實，更因為電影帶給所有中國人的民族自豪感。
10月5日是“10.5中國船員金三角遇害事件”的案發5周年。為向在湄公河慘案中的受難者及家屬表示深切哀悼，向奮戰在緝毒第壹線的廣大公安幹警致以最崇高的敬意，《湄公河行動》出品人於冬、導演林超賢及主演張涵予、彭於晏在香港舉辦首映記者會，主創們坦言，大家抱著認真努力的態度，克服高溫、毒蟲、水土不服等重重困難，就是為了用《湄公河行動》這部電影告訴全國觀眾：“無論妳在哪裏，壹旦受到不公正的待遇，妳的身後都站著強大的祖國會為妳討回公道！”