無知的人類往往是災難性事件的始作俑者...壹個大規模的病毒突然爆發，幾乎沒有人能阻止它傳播的如此之快。沒有人知道可怕的病毒是從哪裏開始的，只知道無法阻止，不可逆，無法治愈。最重要的是，它是人為創造的。
羅伯特·奈維爾是紐約市壹位傑出的病原體學者，為美國軍方服務。作為政府投資流行病疫苗研究的先鋒，他看到病毒在街上肆虐，卻無能為力。這種可以通過空氣傳播的病毒最終以不可抗拒的速度籠罩了整個城市，以至於總統只能下令封鎖紐約市，讓未受感染的人離開這座城市。可想而知，這種做法引起了市民的極大恐慌，紐約市頓時壹片混亂。在焦慮中，羅伯特將妻子佐伊和7歲的女兒瑪麗送上了出城的直升機，但他目睹了他們面前的悲劇...這個時候死亡可能是最好的選擇，因為那些被感染但沒有死的人已經改變了身體，變成了壹個可怕的生物，不再有任何理性的思考。他們生活在城市地下的黑暗和陰影中，躲避陽光——他們有新鮮的血和肉。？這場災難的結果是，紐約成了壹座死城，羅伯特成了這裏僅存的人類——不知何故，他的血液對這種病毒有著先天的免疫力。羅伯特知道他有兩件武器可以使用，那就是他的科學專長和他自己的血液。在部隊謀生的經歷幫助他選擇了在這座被遺棄的城市裏的生活方式，這種生活方式是完全系統化的。他每天堅持大量的體能訓練，他還發出無線電波尋求幫助或尋找像他壹樣的幸存者...羅伯特是壹個非常自律的人，否則，在這種極度孤獨的情況下，正常人可能會發瘋。唯壹還在和羅伯特並肩作戰的是他最忠實的夥伴山姆，壹只德國牧羊犬。白天，羅伯特帶薩姆出去尋找維持生命的物資，然後去實驗室做研究，發送無線電波；晚上，他們把自己關在像堡壘壹樣堅固的建築裏，看著怪物們在城市的街道上“覓食”。除了每天盡職盡責地做著同樣的事情，羅伯特在這座“空城”裏還享有完全的自由:他可以開著他的跑車在大街上橫沖直撞；在戰鬥機上打高爾夫；用價值連城的珠寶等裝飾他的堡壘，就連市中心最繁華的商業街現在也成了羅伯特自己的“後花園”。作為人類最後的希望，羅伯特被唯壹剩下的任務所驅使，那就是利用自己血液中的免疫系統找到逆轉病毒的方法。雖然他知道自己面對的是壹個巨大的天文數字，但他別無選擇，因為他的時間不多了。
這部電影有兩個結局。第壹個結局是，就在他找到抗體的時候，怪物入侵了他的堡壘，他只能舍命保護其他兩個聽到他無線電波的人與他會合。這兩個人把他用生命的代價買來的抗體送到了幾個沒有感染病毒，沒有抗體的人類聚居地，那裏的精英們會復制傳播這種救命的藥，人類會再次繁衍生息，這意味著在接下來的壹億年裏，這幾個人。第二個結局，他沒有和妖怪們壹起死。在看到玻璃門上夜魔畫的蝴蝶圖案後，他意識到夜魔發動手下攻擊他只是為了要回他的愛人(或女兒)。於是他拔了針，放棄了“拯救”那個變種人女人。還原後的女噩夢又回到了男噩夢，兩人親密無間。那個把愛人(或者女兒)找回來的噩夢沒有殺了他們，最後帶著愛人和他的男人離開了。