2001年，與俞飛鴻、何中華合作出演古裝武俠劇《三少爺的劍》，飾演紀綱的妹妹紀情；同年，與張鐵林、王剛、張國立合作出演古裝喜劇《鐵齒銅牙紀曉嵐》。
2002年，與劉小鋒、於波、唐國強合作出演民國愛情劇《女人湯》，在劇中飾演愛恨強烈、恩怨分明的高子，而這也是霍思燕首次飾演反派角色。
2003年，霍思燕首次擔任女主角，與鄧超、潘虹、郝蕾合作主演古裝情感劇《少年天子》，飾演忍辱負重、才貌雙全的烏雲珠。2005年，與蔣欣、楊蕊、六小齡童合作主演古裝神話情感劇《歡天喜地七仙女》，在劇中飾演女主角七仙女紫兒。
2006年，與林誌穎、楊冪合作出演古裝神話劇《新聊齋誌異》，飾演女鬼秋榮；5月，霍思燕首次擔任女壹號，主演都市偶像劇《像風壹樣離去》，飾演常常受到後母的虐待，苦不堪言喬可欣；隨後，與邱心誌、戴春榮合作主演古裝懸疑劇《楊乃武與小白菜》，飾演性格上剛柔相濟，不肯向命運低頭的小白菜；7月，在古裝情感劇《大清後宮之還君明珠》中飾演戲班班主的女兒沈吟秋 。
2007年，憑借青春喜劇片《我要成名》入圍第二十六屆中國香港金像獎最佳新人獎、中國香港電影金紫荊獎最佳新人獎提名，以及中國電影導演協會最佳新人銀獎；同年，在年代戰爭劇《西安事變》中飾演張學良的二夫人趙壹荻。
2008年，在年代抗戰劇《江湖往事》中，飾演性格活潑的魔術女郎趙小靈，而這也是霍思燕首次出演打女；2月，與陳鍵鋒、嚴屹寬主演民國情感劇《最後的格格》，飾演對感情十分執著的雲香格格 。
2009年，與鐘漢良、何晟銘、孫菲菲合作主演民國愛情劇《玫瑰江湖》，在劇中飾演濟世山莊的大小姐君綺羅；同年，搭檔馮紹峰合作主演家庭倫理劇《夫妻壹場》，飾演在北京讀完大學後回鄉教書的寧小燕。
2010年，在都市情感劇《孽緣》中，飾演對生活始終保持著積極的心態的汪海靈；8月，在古裝神話劇《天師鐘馗》中，飾演本是聰明善良的普通女子，其實是蘇妲轉世的蘇美娘；同年，在都市愛情劇《愛要有妳才完美》中，飾演敢愛敢恨、敢作敢當的徐孟菲。
2011年，憑借懸疑驚悚片《夢遊3D》入圍東京國際電影節最佳女主角提名；4月，與王太利、肖央合作出演勵誌短片《贏家》，飾演王大利的妻子霍燕燕；同年，在家庭情感劇《風車》中，飾演舒義海女兒舒兆欣。
2012年，與範冰冰、馮紹峰合作主演的劇情片《二次曝光》上映，飾演宋其的閨蜜小西，而這也是霍思燕首部過億票房的電影；同年，在美食題材電影《飲食男女2012》中，飾演經營著壹家高級會所的瓦兒。
2013年，與張曉龍、陳紫函合作主演的都市情感勵誌輕喜劇《愛情面前誰怕誰》在浙江衛視播出，飾演直爽率真、大大咧咧的於小漁，該劇播出後便排名黃金檔收視第壹名，整個播出期穩定在黃金檔收視前二名。2014年4月，搭檔雷佳音主演都市愛情劇《我的媳婦是女王》，飾演性格開朗，積極向上的李開心；11月，與丈夫杜江合作出演青春愛情劇《再見，老婆大人》。
2015年2月12日，與李晨、杜江合作主演當代勵誌劇《草帽警察》，在劇中飾演熱辣的村花趙小靜，並憑借該劇獲得第二屆中美國際電視節最佳女主角獎，該劇也是霍思燕首次出演村姑的角色；4月，客串葛優，章子怡主演的懸疑諜戰片《羅曼蒂克消亡史》；8月，主演都市時尚輕喜劇《追婚記》，在劇中飾演獨立果敢、做事幹練利落的女強人白芍 。
2016年，出演根據薛曉路同名小說改編的愛情劇《北京遇上西雅圖》，在劇中擔任女壹號朱壹然；同年，客串杜江主演的青春愛情片《高跟鞋先生》 。2017年8月31日，由微博時尚和OnlyLady聯合主辦的2017年度首屆“微博時尚盛典”在北京舉行，杜江霍思燕夫婦獲頒“年度最具時尚影響力CP”。 10月，參演電影《英格力士》 。
2018年3月2日，參加2018年中央電視臺元宵晚會，與常遠、王鷗、董力等人反串表演《賣湯圓》。 9月，受邀參加2018年中央廣播電視總臺中秋晚會；12月29日，其主演的愛情喜劇片《來電狂響》上映，飾演全職太太李楠；參演電影《紅海行動》。
2019年11月，霍思燕參加芒果TV自制夫妻觀察治愈節目《妻子的浪漫旅行第三季》的錄制。2020年10月，擔任第27屆華鼎獎專家評委會評委。
2022年6月3日晚八點，參加CCTV-1大型文化系列節目《古韻新聲》端午節目，演唱歌曲《猗蘭操》。