壹日，王生從沙匪窩裏救出了九霄美狐 小唯（周迅），並把她帶回了家。小唯愛王生，想取代佩蓉的位置。
小唯需要吃心來保持那張皮的年輕貌美，蜥蜴精（戚玉武）愛小唯，於是他天天殺人，挖心給小唯吃。這造成了城裏的恐慌，傳聞城裏出了妖精。
這個時候龐勇回來了。在客棧裏他遇上了降魔者 夏冰（孫儷）。
佩蓉在與小唯的朝夕相處中察覺到小唯是妖。小唯在眾人面前善良純潔，實際壹步步逼迫著佩蓉。深愛著王生的佩蓉知道沒有人會相信她，就找上了舊情人龐勇幫忙。於是龐勇和夏冰開始捉妖。這兩個人是搞笑的。
夏冰的爺爺曾經斬下過狐妖的尾巴，身為降魔者的她可以確定小唯就是妖。但由於小唯有皮，找不到妖印，她無法證明小唯是狐妖。
與此同時，王生對小唯深信不疑，處處袒護小唯。佩蓉看出王生和小唯兩情相悅，提出可以讓小唯做妾，王生說，王夫人只有壹個。
蜥蜴精繼續殺人，小唯繼續魅惑王生。夏冰整日監視著小唯。
王生到小唯房間去，抵住了誘惑。
佩蓉到小唯房間去，看到了小唯蛻皮，然後畫皮，和她吃心的全過程佩蓉自知難逃壹死，希望小唯成了王夫人後，好好愛王生壹輩子，不再吃心，她願意用死來換。
小唯答應了，前提是佩蓉喝下毒酒，變成妖，然後告訴所有人，那些人都是她殺的。
喝下毒酒後，佩蓉對小唯說，妳從來都不知道什麽是愛。
然後，佩蓉就白發白臉，成妖了。
向群眾交代完她是妖後，佩蓉閉眼等死。千鈞壹發之際，龐勇和夏冰趕到，龐勇將佩蓉背到壹個山洞。夏冰說佩蓉中了妖毒，而且是最劇烈的妖毒。除非小唯死，否則解不了。
王生聞訊，帶著王家軍和小唯趕到山洞。看著眼前成妖的妻子，王生痛不欲生。佩蓉含淚承認自己是妖，人都是她殺的，讓王生殺了她。王生說，王夫人只有壹個，不管妳是人是妖，我都愛妳。。
佩蓉握著王生手裏的刀刺入自己的心口，死了。龐勇悲痛不已，近乎抓狂的砍向小唯，小唯刀槍不入似的。由此壹切謎團解開，小唯才是妖。
電影版本情節是差不多的。
在清代前期，以才子佳人和市井家庭生活為題材的小說空前盛行，小說家的審美趣味從歷史故事和神魔世界更多地轉向了現實社會。
蒲松齡生在明清易代的亂世，從青年時期便熱衷於記述神仙鬼怪等奇聞異事，他把黑暗的社會現實與個人遭遇的坎坷造成的“孤憤”、“狂癡”的人生態度融入了作品中，收集民間傳說、以野史佚聞為創作憑借，融入自己的個性創造加工，於康熙十八年（1679年）將已有篇章結集為《聊齋誌異》。
擴展資料：
《畫皮》就是《聊齋誌異》卷壹中的壹篇。全球最暢銷華人女作家，作品遠銷海內外；最新作品大陸首發，無數粉絲翹首以盼；精彩故事傾情呈現。《畫皮》大體亦是這個意思，只不過在二十壹世紀的現在，對其賦予了更多的內容。
主人公文昌在壹次車禍意外中父母雙亡，自己容貌盡毀，盡管多次進行植皮手術，但受傷細胞總排斥異己，無法復原。文昌沒有放棄，而是努力生活，在事業上開辟出壹塊天地。
有天，她發現姐姐文晶的化妝師技術巧奪天工，幾乎將其重新塑造成為20歲時的青春模樣，內心嘆服，虛心求得化妝師元嬰師傅教授。
可是，她並不是想能將自己裝扮美麗，而是想幫助那些殘疾的孩子們，將他們的義肢畫得像真膚壹樣，添上指節指甲血管，以使他們融入人群，過正常人的生活。文昌的手藝發揮了最大的價值。
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