2005年，出演首部電視劇《寒秋》（又名《虎穴》），飾演黃元尚壹角，正式進入娛樂圈 。
2008年，參演都市喜劇《醜女無敵》四季，飾演陳家明。同年12月參演時裝愛情劇《呼叫大明星》，飾演王瑞 。
2010年9月，參演由張新建執導的電視劇《知青》，王凱在劇中飾演齊勇。
2011年，出演辛亥革命題材電視劇《槍炮侯》，飾演制炮奇才戴刀 。同年參演首部電影《我的狗狗我的愛》，飾演都市癡情男主角阿威 。同年10月主演張新建導演反映現代化農村發展的現實題材電視劇《女人的天空》，飾演男壹號吳大維，該劇於2016年3月在央視8套首播 。
2012年6月，參演懸疑偵探劇《新神探聯盟之包大人來了》，飾演DBI探長公孫澤 。同年11月參演根據真人真事改編的電影《申紀蘭》，在影片中飾演申紀蘭的兒子張江平 。同年12月參演電影《黃金時代》，在影片中飾演現代作家靳以 。
2013年，參演由孔笙、李雪導演的電視劇《北平無戰事》，在劇中飾演北平警察局副局長方孟韋 。3月參演商戰傳奇劇《青島往事》，王凱在劇中飾演青澀儒雅的熱血青年承誌 。9月參演電影《逆襲》，在劇中飾演壹位明星大咖郝晨 。10月在電影《黃克功案件》中飾演黃克功，憑借該片斬獲“第九屆華語青年影像論壇年度新銳男演員獎” 。
2014年2月，參演年古裝權謀劇《瑯琊榜》，飾演靖王蕭景琰 。同年9月27日，與演員成泰燊代表參展電影《黃克功案件》出席“第23屆金雞百花電影節閉幕式”紅毯 。10月參演勵誌電視劇《等妳愛我》，在劇中飾演曲和 。12月參演電影《黃金時代》，在影片中飾演現代作家靳以 。12月1日電影《黃克功案件》在人民大會堂首映，王凱同影片主創人員成泰燊、毛孩等出席並與數百位紅軍後代和家人壹同觀看了影片 。
2015年1月，參演懸疑諜戰劇《偽裝者》，在劇中飾演明誠 。同年4月主演古裝魔幻劇《青丘狐傳說》”長亭“單元，飾演捉妖師石太璞 。5月參演懸疑推理網絡劇《他來了請閉眼》，飾演刑警李熏然 。8月參演都市職場劇《歡樂頌》，飾演醫生趙啟平，該劇於2016年4月18日在浙江衛視和東方衛視首播 。
2015年10月23日，參加時裝雜誌《嘉人Marie Claire》主辦的第八屆“嘉人中國風·獨具異格 創造唯壹”時裝設計大賞。同年10月30日，參加HUGO BOSS與上海外灘美術館攜手***同慶祝2015年第二屆“HUGO BOSS 亞洲新銳藝術家大獎”入圍藝術家作品展 。11月5日，參加時尚雜誌《時尚COSMO》22周年盛典，並贏得“年度美麗偶像”大獎 。2015年11月14日，出席東方衛視“風從東方來”娛樂影響力盛典，王凱榮獲“年度最具人氣電視劇演員”獎 。同年12月主演時尚都市劇《放棄我抓緊我》，飾演DU集團董事長陳亦度 。12月23日，出席“2015搜狐時尚盛典”，並獲得“年度最有魅力男人” 。12月31日參加“2015-2016湖南衛視跨年演唱會”，演唱歌曲《王妃》 。
2016年1月1日，出席安徽衛視“國劇盛典並獲得“2015國劇盛典內地最具人氣演員”獎、“2015國劇盛典年度演技飛躍演員 ”獎。同年1月7日，出席“2015微博之夜”，並獲“年度風雲人物”獎 。2016年1月參加2016秋冬米蘭男裝周Ermenegildo Zegna，Tod’s，Gucci，Fendi，Dirk Bikkemberg五場秀 。2016年1月電影《鐵道飛虎》正式宣布主演陣容 。同年3月8日，出席2016中國電視劇品質盛典，並獲得“年度最具人氣男演員”獎。同年4月15日，三度與王子文合作參演的電視劇《如果蝸牛有愛情》在昆明開機，王凱在該劇中飾演刑警季白 。