在上壹集中，愛麗絲救出了被冷凍的同伴們，眾人在離開之際卻被趕來的雇傭兵趕盡殺絕。T病毒使紅皇後的程序發生了錯誤，變得殘暴嗜血的她想要殺死最後的人類毀滅地球。唯壹能夠阻止紅皇後的只有愛麗絲壹人。而此刻，失去了能力的愛麗絲卻被保護傘公司囚禁在位於海底的秘密基地中。威斯克（就是第四部的BISS）通過病毒侵入了保護傘公司的系統，他放走了愛麗絲並告訴她，她是人類最後的希望，而為了拯救人類，他們必須冰釋前嫌***同抵抗更強大的敵人。（ 不然大家都完蛋，這妳從最後的結局也能看出來）愛麗絲遇見了保護傘公司的前員工艾達王，愛麗絲舊日的戰友們也組成了壹個小分隊，從外向內進行突圍。
保護傘公司在海底建造了逼真的模擬城市，並使用克隆人作為T病毒的實驗對象，為了抵達出口，愛麗絲壹行人必須穿越東京、紐約、華盛頓和莫斯科四座城。
PS：5感覺沒前幾部好看。而且應該還有續集的。。。