《澳門風雲2》延續了前作《澳門風雲》的劇情，講述了綽號“贏天下無敵手”的石壹堅退隱江湖的故事。
澳門賭徒石壹堅(周潤發飾)在幫助國際刑警破獲洗錢集團DOA後退休，但DOA的總會計師小馬(張家輝飾)從網上盜取了100 DOA。
50億美元，帶著女兒(王詩齡)逃往泰國。劍之的弟子()加入了國際刑警組織，並邀請劍幫助抓捕女士，DOA事件的真正幕後主謀。他們兩人去泰國找小馬做控方證人，在追查的過程中遇到了壹生的最愛莫愁(劉嘉玲飾)。