《澳門風雲2》延續了前作《澳門風雲》的劇情，講述了綽號“打遍天下無敵手”的石壹堅退隱江湖的故事。
石壹堅（周潤發飾）是壹名澳門賭徒，他在幫助國際刑警組織搗毀洗錢集團DOA後退休，但DOA的首席會計師小馬（張家輝飾）從互聯網上偷走了100 DOA。
50億美元，帶著女兒（王詩齡）逃往泰國。劍誌的弟子（）加入了國際刑警組織，並邀請劍幫助抓捕蒼井女士，她是DOA背後的真正主謀。他們兩個去泰國找小馬做控方證人，在追查過程中他們遇到了壹生最愛的莫愁（劉嘉玲飾）。