2006年，因獲得雅虎搜星比賽馮小剛組冠軍而進入演藝圈 ；同年，在馮小剛執導的廣告片《跪族篇》中擔任女主角 。2007年，參演個人首部電影《鏢行天下之牡丹閣》。2011年，因在古裝劇《新還珠格格》中飾演晴兒壹角而被觀眾認識。2013年，憑借古裝劇《陸貞傳奇》獲得更多關註。2014年10月，在第10屆金鷹電視藝術節舉辦的投票活動中被選為“金鷹女神” ；12月，憑借都市愛情劇《杉杉來了》獲得第5屆國劇盛典內地最具人氣女演員獎 ；同年，成立海潤傳媒趙麗穎工作室。
2015年，主演的仙俠劇《花千骨》打破中國內地周播劇收視紀錄，而其個人則憑借該劇先後獲得第6屆澳門國際電視節金蓮花最佳女主角獎、第6屆國劇盛典最具收視號召力演員獎、第22屆上海電視節白玉蘭獎最佳女主角獎提名、第28屆中國電視金鷹獎觀眾喜愛的女演員獎 。2017年，其主演的古裝劇《楚喬傳》成為中國內地首部在播期間網絡播放量突破400億次的電視劇 。