該劇根據2011年湄公河慘案改編，講述了中國公安機關在老、緬、泰三國警方的支持配合下，成功偵破殺害中國船員壹案並破獲重大國際販毒團夥的故事。
中國商船十三名船員在湄公河運輸途中慘遭殺害。中國警方迅速組成以江海峰為首的專案組前往老撾、緬甸、泰國交界的金三角壹帶調查，在克服重重困難後，撥開案情迷霧，終於將嫌疑人鎖定在以搶劫、敲詐、販毒為生的蘇沃集團身上。
我國公安部門和老撾、泰國、緬甸四方組織了聯合專案組，決定徹底清剿蘇沃集團。不料蘇沃陰險狡詐，心狠手辣，數次與專案組搜捕隊發生正面交火並逃脫。中國警方為首的聯合專案組在長達8個多月的抓捕過程中，走過千山萬水、克服了千難萬險，將蘇沃團夥逐壹抓獲歸案。
劇評
《湄公河大案》通過全體主創人員的精心策劃和精湛技藝，生動展現了湄公河“10·5”案件驚心動魄、艱難曲折的偵破過程，成功塑造了中國警察忠誠履職、大智大勇的英雄形象，充分彰顯了公安隊伍忠於黨、忠於祖國、忠於人民、忠於法律的政治本色，是壹部思想性、藝術性、觀賞性俱佳的電視劇精品力作，對於凝聚警心、激勵士氣和振奮民心、弘揚正氣具有重要意義。