1979年，主演第壹部無線電視劇作品《四眼神探》。
1980年，他參演第壹部電影《灰靈》，片中他不但是壹個演員，還擔任導演以至監制。
1984年，憑借在電影《失婚老豆》中的出色演出，首次提名香港電影金像獎（第4屆）最佳男主角獎。 [7]
1985年，鄭則仕籌劃自編、自導、自演壹部溫馨而悲情的故事片《何必有我》，主人公是壹個命運多蹇的弱智少年“肥貓”，這是他拍的第40部片子，也是頭壹次不飾演喜劇。同年，摘取了第5屆香港電影金像獎最佳男主角桂冠並獲得評審團大獎兩項重要榮譽。 [2]
1988年，他找來張曼玉等演員，拍攝《何必有我》續集《肥貓流浪記》。 [8]
1992年，與李修賢、任達華、李子雄聯袂主演電影《四大探長》，在片中飾演壹個警隊探長。
1993年，與成龍、伍詠薇、羅家英、盧惠光、柯受良***同主演電影《重案組》，飾演壹個貪汙探員。同年，參與無線電視劇《龍兄鼠弟》的演出。 [1]
1994年，在李連傑主演的《中南海保鏢》中飾演壹個警隊沙展梁鑒波。 [9]
1996年，他在香港導演趙崇基推出電影《三個受傷的警察》飾演奪命甘。同年，他再獲香港電影金像獎最佳男主角。 [1]
1997年，因“肥貓”的成功引起了電視界人士的重視，香港亞洲電視臺即借勢邀請鄭則仕出演電視連續劇《肥貓正傳》並飾演弱智少年肥貓。 [1]
1999年，與江美儀、何家勁、鮑起靜、苗僑偉聯袂主演電視劇《肥貓正傳》的續集《肥貓正傳Ⅱ》。
2002年，與郝蕾、關禮傑、斯琴高娃、鮑起靜***同主演電視劇《肥貓尋親記》，飾演男主角肥貓。 [4] 同年，與袁詠儀、恬妞、黃日華、林湘萍***同主演電視劇《法內情》，飾演資深師爺羅又大。 [10]
2004年，與陳煒、金沛辰、鮑起靜、段秋旭聯袂主演古裝劇《三寶醫館》，飾演為人忠厚、醫術高超的三寶。
2005年，與舒淇、霍建華、李俊鋒、於榮光合作主演古裝電視劇《風塵三俠之紅拂女》，飾演目空壹切且心狠手辣的隋朝大司空楊素。 [11]
2008年，香港無線電視翡翠臺推出時裝劇集《金石良緣》，飾演對人熱心、樂於助人的金石。
2010年，在張孝正執導的浪漫愛情電視劇《愛情可以有》，飾演錢嘯的父親。 [12]
2011年，與於榮光、王力可、謝君豪聯袂主演革命史詩題材劇《護國軍魂傳奇》，飾演民國大總統袁世凱。 [5]
2012年，與姚芊羽、辛柏青、王壹楠，王大治***同主演當代都市劇《媳婦的美好宣言》，飾演老衛。 [13] 同年，與潘長江，鮑國安，鞏漢林、陳浩民聯袂主演電視劇《聰明小空空》，飾演金如山。 [14]
2015年，與林峯、張曉龍、張檬、斕曦聯袂主演古裝武俠劇《陸小鳳與花滿樓》，飾演霍休。 [6] 同年，還出演諜戰電影《王牌》。