歇洛克·福爾摩斯
咨詢偵探，現居住於紐約。這壹版本福爾摩斯顯露出許多原作中福爾摩斯的特長與個性，多見於較深層次。而在表層的部分特征上也作出適合二十壹世紀的改動，以貼合本劇的背景設置。
約翰·華生
原本是壹名小有所成的外科醫生，因為壹次事故，放棄醫療事業。後成為戒毒陪護，被福爾摩斯的父親安排到福爾摩斯身邊，來防止兒子毒癮復發。她很快便對福爾摩斯的工作產生了興趣，屢屢用醫學知識和自己的經驗幫助福爾摩斯破案。後成為福爾摩斯的助手及夥伴。盡管身為新時代女性，華生醫生的身上還是有很多小說人物的特征。尤見於S01E10福爾摩斯對她的分析。
特白厄斯·格雷森
紐約警長，在倫敦時曾與福爾摩斯壹起工作過，對他的能力印象深刻。當知道福爾摩斯來美國後邀請他擔任紐約警署的刑事案件顧問。
馬庫斯·貝爾
警探，參與調查多個案件，後發展為福爾摩斯的好友之壹。
莫蘭德·福爾摩斯
歇洛克·福爾摩斯的父親，得知兒子復吸後來到紐約。