劇情以明朝第13位皇帝穆宗朱載垕的即位為線索，展現了大明王朝1566年的政治鬥爭、內外戰爭以及文化變革等重要歷史片段。
《大明王朝1566》是著名編劇劉和平老師的神作，也許從包含電視劇制作演員發揮等全部要素綜合評價起來它可能拼不過《雍正王朝》等劇，但我個人認為單從劇本也就是劇情的整個立意來說它是同類型題材裏面最佳的，沒有之壹。
1566年是大明朝嘉靖時期的末年，整個大明朝過了這壹時期以後也就進入晚期狀態，晚年病人該遇上的麻煩壹個不少，也總伴隨著改革。讓人充滿希望的王安石變法最終演變成壹輪又壹輪的政治內耗、最終在幾十年後的靖康質變敲響北宋王朝的喪鐘。
明朝萬歷年間的張居正變法基本上也復制這個套路，最終在崇禎年間把整個大明朝變成了壹具徹底的僵屍，北宋敗給了數萬人口的金國、大明朝同樣被數萬人口的滿洲人開關破滅。
劇集評價
該劇圍繞嘉靖皇帝末年的國庫空虛和君主專制體制講述明代的政治歷史故事。前半部分是群臣為解決國庫空虛先後實施“改稻為桑”和“南下巡鹽”的政策，以嚴嵩為代表的貪官和以徐階為代表的清流則在暗中較量。
後半部分講述嘉靖專制權力與海瑞以民為本思想的交鋒，海瑞的“天下第壹疏”將故事帶向高潮。《大明王朝1566》的劇情十分緊湊，節奏明快邏輯縝密，讓觀眾在觀劇過程中必須保持高度集中。
該劇自開播以來，因其突破“臉譜化”的人物塑造，對嘉靖、嚴嵩、胡宗憲等歷史人物給予重新解讀，讓觀眾耳目壹新。劇情壹直圍繞貪汙大案展開，情節頗具張力。