主演兼藝術總監李保田說：“這是我八年九年務虛的結果，是原來的‘喜來樂’不能盡興的結果，是對當年的制作留有遺憾產生的壹種反動力，我這次非得要把它精致化不可。是這些讓我加盟《神醫喜來樂傳奇》。”
總編劇周振天表示，《神醫喜來樂傳奇》並不是《神醫喜來樂》的單純“續集”。“這個人物我覺得意猶未盡，再經過十年的積澱，我覺得喜來樂還有很多故事沒有講完，我就重新編制了他的傳奇和遭遇。”
而在此前和之後李保田也表示，接拍《神醫喜來樂傳奇》還緣於感恩，因為河北有關方面促成了他喜愛的另壹部涉及京劇題材的電視劇《醜角爸爸》，此劇是李保田從藝五十年重圓戲曲舞臺夢的壹部力作。
清末，滄州民間神醫喜來樂因得罪朝廷權貴，被流放東北。時至庚子年八國聯軍入侵北京，喜來樂又被卷入時代的漩渦中。侵略者水土不服身染怪病，西醫束手無策，喜來樂的死對頭向洋鬼子舉薦其當軍醫。但他不願當漢奸，故而出逃以致身陷匪巢，卻意外受到匪首之女金山嬌的青睞。這個忠肝義膽女強人，給喜來樂的命運帶來了巨大的改變，因為喜來樂，她闖皇城、入軍營、劫法場，又隨其到西安為太後和皇上治病。期間她與已成為喜來樂正室夫人的賽西施發生摩擦，最終由抵觸到接受。國難當頭，宮廷的內鬥卻並沒有終止，喜來樂身處黨爭之中，左右為難。憑借精湛的醫術和智慧，他在慈禧、光緒、袁世凱和侵略者面前最終堅強地活了下來。最後，侵略者撤軍，太後和皇上先後辭世，袁世凱等軍閥掀開中國戰亂的序幕。喜來樂對大清國徹底厭煩和絕望，他帶領全家再次避往關東。
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