程嬰（葛優飾）是個快樂而有點自鳴得意的草澤醫生，他醫術不凡，妻子賢惠，又中年得子。然而命運弄人，這個小人物在趙氏滅門事件的後半段中卻成為主角，每壹刻都不得不面對生死抉擇。當屠岸賈派心腹韓厥（黃曉明飾）沖到莊姬府逮捕有孕在身的莊姬時，程嬰正在府裏。此前，莊姬得到變故的消息，已經驚嚇過度而早產生下壹子，危急關頭，她冷靜地在韓厥進門前將嬰兒放在了程嬰的藥箱裏，利用韓厥的遲疑，她指揮程嬰把嬰兒帶了出去，為趙氏留下唯壹的血脈。接著趕來的屠岸賈發現嬰兒不見，狂怒之下揮劍砍在了韓厥臉上，並下令封鎖城門全城搜捕嬰兒－－趙氏孤兒趙武。
在把趙氏孤兒趙武帶回家交給妻子（海清飾）照料後，程嬰立即前往趙氏的老友大夫公孫杵臼（張豐毅飾）家求助，公孫杵臼的計劃是利用自己的貴族身份將趙武帶出城外。然而當程嬰回到家裏，發現屠岸賈的手下已經來過，而妻子在恐怖高壓之下，為保住自己的孩子，將趙武交了出去。可是多疑的屠岸賈根本不相信到手的嬰兒就是趙武，正相反，在他眼裏，程嬰剛出生的孩子程勃才是正牌趙氏孤兒，反而釋放了趙武。
屠岸賈搜遍全城，找到100個嬰兒，宣稱如果天黑之前程嬰不交出趙武，他就將在這些嬰兒的父母眼前，將他們全部殺掉。按公孫杵臼的安排，程嬰去向屠岸賈“告密”，但形勢急轉直下，公孫杵臼無法出城，程妻和公孫杵臼為保護趙氏孤兒喪命，程勃被當成趙氏孤兒處死。程嬰壹天之內變為孤家寡人，卻因為向屠岸賈獻出“趙氏孤兒”有功而被他收為門客。
相貌俊美的韓厥因被屠岸賈毀容而與程嬰結成復仇同盟。程嬰在屠岸賈的眼皮底下將趙武帶大，這個孩子聰明過人，而且膽氣十足，深得屠岸賈寵愛，甚至被其收為義子，而趙武就在程嬰這個慈父和屠岸賈這個嚴父的雙重父愛下成長。復仇心切的韓厥發現，程嬰雖然越來越得屠岸賈信任，卻總是以時機未到為借口而推脫。實際上，程嬰自己都沒有發覺，相比復仇，他更在乎的是其實孩子的安危。