陳寶國飾嘉靖帝朱厚熜，黃誌忠飾海瑞。
王慶祥飾胡宗憲，倪大紅飾嚴嵩。
郭廣平飾裕王朱載坖，郭東文飾張居正。
徐敏飾趙貞吉，王勁松飾楊金水。
趙立新飾沈壹石，肖竹飾徐階。
影視評價
尤為可貴的是，學界權威們對於《大明王朝·1566》給予了壹致高度的評價。思想理論界、文化理論界和歷史學界的專家學者壹致認為：《大明王朝·1566》用當代先進的科學歷史觀，並運用了當代藝術審美手段，對歷史作了深刻厚重而生動的解讀。
該劇從壹度創作到二度創作，並不僅僅滿足於表現那些扣人心弦、催人淚下的故事，而是在這些故事裏面展示了命運的邏輯。將我國歷史題材的電視劇提升到了壹個新的高度。