1995年，查理茲·塞隆出演了自己的電影處女作《芝加哥打鬼3》，在片中飾演壹個小角色 ?。
1996年，查理茲·塞隆出演了黑色喜劇《山谷兩日》 ?。之後便片約不斷，參演了《總有驕陽》《巴格·文斯傳奇》《怒海潛將》《甜蜜十壹月》等多部影片。
2003年，她出演了商業片《偷天換日》 ?。
在2004年的電影《女魔頭》中，她出演連環女殺手，她憑借自己的演技獲得金球獎最佳女主角和第76屆奧斯卡最佳女主角獎。她也成為第壹位來自非洲的奧斯卡影後，她獲獎之後，南非總統姆貝基還贈送給她壹塊刻有“查理茲·塞隆”字樣的金磚，以表彰她為南非人民贏得的榮譽 。
2005年，她留名好萊塢星光大道，成為第2291個留名星光大道的明星。同年，她還因電影《北方風雲》再次提名奧斯 。
2007年，她出演了反戰影片《決戰以拉谷》。
2008年，她與威爾·史密斯聯合出演了科幻動作影片《全民超人》