真正讓德普成為家喻戶曉的是《21 Jump Street》，當初在經紀人幫他接戲時，雖然德普並不覺得這影集會持續很久，不過為了生活也只好接受，想不到這影集卻非常受歡迎，使他成為全美青少年偶像，而期間他還拍了第二部電影"Cry Baby "，在這片子中雖然還是很偶像的造型，不過卻試圖探討壹些青少年的價值觀，因為德普有意轉型為真正的演員而不只是偶像。
隨後，德普又在鬼才導演蒂姆·波頓(Tim Burton)的《剪刀手愛德華》中扮演主角，並憑借此片首次獲得金球獎提名。拍攝期間，他與片中扮演女主角的維諾娜·賴德陷入熱戀並訂了婚，但這場婚約僅維持了三年便宣告破裂。1993年，約翰尼·德普以《帥哥嬌娃》(Benny&Joon)壹片再次獲得金球獎提名。壹年後他與鬼才導演蒂姆·波頓二次合作了另類黑白片《艾德伍德》(《Ed Wood》)，他憑借精湛絕倫的演出第三次榮獲金球獎最佳男主角獎提名。
性格迷人和喜歡挑戰的約翰尼·德普曾與金獎影帝艾爾·帕西諾聯袂主演了《驚天爆》，與老牌演技派明星馬龍·白蘭度、費·唐納薇合演了《這個男人有點色》(《Don Juan DeMarco》)，主演了著名導演吉姆·賈姆許(Jim Jarmusch)執導的《死人》(《Dead Man》)，以及庫斯圖裏卡執導的非主流電影《亞利桑那夢遊》(《Arizona Dream》)。
1999年，約翰尼·德普與鬼才導演蒂姆·波頓三度合作，飾演《斷頭谷》(《Sleepy Hollow》)中的警探壹角，給觀眾留下了至深印象。在《濃情巧克力》中，他扮演了壹個彈奏吉他、高唱情歌的吉普賽浪子Roux，令觀眾耳目壹新。隨後他又主演了《夜幕降臨前》、《來自地獄》、《墨西哥往事》等影片，塑造了性格各異的人物。2003年，他在大片《加勒比海盜》中以另類的表演風格獲得了觀眾和專家的好評，並贏得了當年奧斯卡最佳男主角的提名。之後他又出演了這部電影的續集，票房大熱，德普那奇異的扮相和演技再次受到影迷的狂熱追捧，人到中年的他沒有像其他同齡演員壹樣人氣下滑，反而更加如日中天。在《加勒比海盜》前兩部的拍攝間隙，德普還抽空拍攝了不少影片，包括《浪蕩子》《尋找夢幻島》和《秘窗》等。《尋》壹片還為他帶來壹個奧斯卡提名。當然，他也沒忘和老友蒂姆·波頓合作，除在動畫片《僵屍新娘》中獻聲外，還主演了《查理和巧克力工廠》，扮演的是壹個怪異的巧克力工廠的主人。接下來德普的片約大概可以排到2010年了。其中，《浪蕩子》（2004）講述的是17世紀的傳奇人物——詩人約翰-華爾莫特（John Wilmot）的故事。這位英國詩人在社會上的另壹個身份則是洛徹斯特公爵（Earl Of Rochester）。這位公爵行為古怪，做事放蕩不羈。他曾經將國王查爾斯二世哄騙到妓院中，把身無分文，而且無法證明自己身份的國王丟在那。更讓人可怕的是，好幾個與他爭吵過的人都死於非命，雖然警方懷疑是約翰下的毒手，但苦於沒有證據。他的晚年可謂疾病纏身，失明、關節炎、肌肉萎縮、幻想癥等等，而這些都是梅毒的癥狀，最後約翰-華爾莫特發瘋致死。而約翰尼·德普挑戰的就正是這樣壹個角色。雖然劇組出於票房的考慮，對電影情節相當保密，但是由於約翰-華爾莫特的雙性戀身份，所以41歲的約翰尼·德普在扮演這個角色的過程中，壹定有不少同性親密戲份。而且也有劇組關系人士透露說，“加勒比海盜”已經在戲中與壹男演員接吻過了，他屏幕上的“愛人”名叫魯珀特-佛蘭德（Rupert Friend），是壹位相貌英俊，但是不知名的演員。
2007年，德普與蒂姆·波頓六度合作，翻拍了著名的百老匯歌劇《Sweeney Todd》（理發師陶德）。這又是壹部把哥特式的陰暗風格貫徹到底的影片，哥特建築單調的黑白灰三色，狹長街道上被拉長的人影，倫敦陰霾的天空，主人公自始自終僵硬蒼白的臉，二重唱下鋒利的剃刀劃過咽喉，血濺五尺，整個影片充滿了壹種讓人不寒而栗的陰冷。影片再次地證明了壹點，只有在伯頓的手中，Depp才是最有邪氣的Depp，他的這種氣質也就只有蒂姆伯頓才挖掘地出來。該片奪得了2008年金球獎最佳音樂喜劇類電影，Depp獲得了最佳男主角，此片還獲得了08年奧斯卡最佳藝術指導。